兒童早衰癥患者為何表現(xiàn)出嚴(yán)重的心臟疾??？又是何種原因?qū)е滦呐K病變發(fā)生？昨天（北京時(shí)間11月16日），同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、附屬第一婦嬰保健院毛志勇團(tuán)隊(duì)和同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、附屬東方醫(yī)院魏珂團(tuán)隊(duì)在《美國科學(xué)院院報(bào)》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）上發(fā)表了題為“Impaired end joining induces cardiac atrophy in a Hutchinson-Gilford progeria mouse model”（兒童早衰癥小鼠模型心臟中非同源末端連接修復(fù)缺陷引發(fā)心肌萎縮）的研究論文，給出了最新答案。

這一病癥為何最終引發(fā)心臟??？同濟(jì)團(tuán)隊(duì)有新發(fā)現(xiàn)-肽度TIMEDOO

兒童早衰癥是一種罕見的衰老加速疾病，患者平均壽命約14.5年，心血管疾病是其致死的最主要原因。然而，兒童早衰癥患者心臟的病變機(jī)制尚不明確，當(dāng)前也缺乏有效的針對(duì)性治療手段。

許多研究表明：DNA損傷積累與衰老發(fā)生關(guān)系密切。與其他早衰癥類似，早衰癥患者細(xì)胞存在明顯的基因組不穩(wěn)定特征。然而，兒童早衰癥相關(guān)DNA損傷的來源是什么？它是否導(dǎo)致以及如何導(dǎo)致了心臟病變的產(chǎn)生？上述問題仍有待回答。

在這項(xiàng)研究工作中，研究團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)：早衰的小鼠心臟及心肌細(xì)胞變小，心臟功能顯著下降，呈現(xiàn)心肌萎縮的表型。RNA-seq數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)早衰的小鼠心臟發(fā)育、細(xì)胞尺寸等通路基因的表達(dá)顯著改變。此外，DNA損傷應(yīng)答相關(guān)基因的表達(dá)水平在早衰小鼠心臟中亦存在顯著變化?；诖耍瑘F(tuán)隊(duì)成員決定聚焦早衰小鼠心臟的DNA修復(fù)調(diào)控開展研究。

這一病癥為何最終引發(fā)心臟?。客瑵?jì)團(tuán)隊(duì)有新發(fā)現(xiàn)-肽度TIMEDOO

兒童早衰癥心肌細(xì)胞NHEJ修復(fù)能力顯著下降（綠色熒光示NHEJ事件，紅色熒光示心肌細(xì)胞標(biāo)記物α-Actinin）

在此前的研究中，團(tuán)隊(duì)已在細(xì)胞和小鼠水平上開發(fā)了多種DNA修復(fù)的定量報(bào)告系統(tǒng)。然而，由于成年小鼠心肌細(xì)胞分離、體外培養(yǎng)及轉(zhuǎn)染存在較大難度，如何在體內(nèi)利用報(bào)告系統(tǒng)定量研究心臟中的DNA修復(fù)成為亟待解決的技術(shù)難點(diǎn)。為此，團(tuán)隊(duì)成員基于已有研究基礎(chǔ)，建立了一種新的DNA修復(fù)體內(nèi)報(bào)告模型，實(shí)現(xiàn)了心肌中DNA修復(fù)的高效在體檢測。利用這一模型，研究人員發(fā)現(xiàn)：早衰小鼠模型的心肌細(xì)胞中存在嚴(yán)重的DNA雙鏈斷裂積累及基因組不穩(wěn)定現(xiàn)象，這來源于雙鏈斷裂修復(fù)通路中非同源末端連接（NHEJ）通路修復(fù)能力的顯著降低。

DNA損傷的積累是否直接導(dǎo)致心肌萎縮發(fā)生？團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)：早衰小鼠心臟中出現(xiàn)了損傷應(yīng)答上游激酶CHK2的表達(dá)提升與激活。而有趣的是，被認(rèn)為可拮抗心肌肥大發(fā)生的蛋白AMPKα亦在早衰小鼠心臟中呈現(xiàn)高度磷酸化的激活狀態(tài)。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：CHK2促進(jìn)了AMPKα與其上游激酶LKB1的相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致AMPKα磷酸化的增加及下游轉(zhuǎn)錄因子FOXO3A的激活，最終介導(dǎo)了心肌萎縮的發(fā)生。而該發(fā)現(xiàn)亦被公共RNA-seq數(shù)據(jù)所驗(yàn)證。

圖片

ISO處理拯救兒童早衰癥小鼠心肌萎縮表型并延長小鼠壽命

研究團(tuán)隊(duì)成員探索異丙腎上腺素（ISO）這一已被臨床批準(zhǔn)使用的藥物在治療早衰相關(guān)心肌萎縮方面的潛力。ISO在實(shí)驗(yàn)室中被廣泛用于誘導(dǎo)動(dòng)物模型的病理性心肌肥大與心力衰竭。然而，對(duì)早衰小鼠進(jìn)行為期兩周的間斷性ISO給藥，可促進(jìn)早衰小鼠心臟的肥大性生長，使原本呈萎縮表型的心臟回復(fù)到與野生型小鼠相當(dāng)?shù)某叽纭Ｖ档米⒁獾氖?，ISO處理還明顯改善了早衰小鼠的心功能，并顯著延長了早衰鼠的存活時(shí)間（～20%）。

這一病癥為何最終引發(fā)心臟病？同濟(jì)團(tuán)隊(duì)有新發(fā)現(xiàn)-肽度TIMEDOO

DNA損傷修復(fù)下調(diào)誘導(dǎo)HGPS小鼠心肌萎縮的機(jī)制與干預(yù)模式圖

總之，研究團(tuán)隊(duì)的該項(xiàng)工作揭示了早衰小鼠心肌中DNA雙鏈斷裂修復(fù)的異常介導(dǎo)器官功能退化的分子機(jī)制，為靶向干預(yù)心肌萎縮提供了潛在靶點(diǎn)通路和極具臨床價(jià)值的候選方案。

該項(xiàng)工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、上海市科委項(xiàng)目的資助。

來源：同濟(jì)大學(xué)微信公號(hào)