11月17日，西湖大學(xué)理學(xué)院特聘研究員張鑫團隊在《自然—化學(xué)生物學(xué)》發(fā)文，借助新型環(huán)境敏感型熒光分子，系統(tǒng)性地揭示了微觀極性對于生物凝聚體分層結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵性控制作用。這項工作為理解細(xì)胞內(nèi)多層無膜細(xì)胞器的形貌和功能調(diào)控提供了全新分子機制層面的理論。

模型蛋白序列、SBD結(jié)構(gòu)和模型蛋白形成液滴的熒光壽命成像示意圖。課題組供圖

電影《終結(jié)者》里，液態(tài)金屬機器人T-1000沒有固定的外形，可以變成人形，也可以變成地板。即便被液氮凍裂成碎塊，還是可以重新凝聚，繼續(xù)工作。如此炸裂的能力，其實我們每個人身上都能找到影子——在細(xì)胞內(nèi)部，液滴狀態(tài)的各種“部件”參與著復(fù)雜的生命活動。

只是，細(xì)胞擁有“液態(tài)部件”的超能力，是近十幾年才被科學(xué)界關(guān)注到的。對于多層無膜細(xì)胞器的科學(xué)研究主要聚焦于生命發(fā)育、免疫、疾病等重要生命過程的作用，其分層結(jié)構(gòu)的形成機制這一關(guān)鍵科學(xué)問題亟待解決。

張鑫團隊把目光聚焦在無膜細(xì)胞器能“凝聚”成液滴并形成分層的“底層邏輯”——從細(xì)胞微環(huán)境的極性角度，尋找突破口。他們開發(fā)了極性敏感型熒光分子SBD，有了極性敏感熒光分子，就有了捕捉極性環(huán)境的利器。他們發(fā)現(xiàn)，不同蛋白質(zhì)液滴的極性差距決定液滴是否分層，并且蛋白質(zhì)液滴極性的相對大小，決定了其在分層結(jié)構(gòu)的相對位置。這些發(fā)現(xiàn)為理解生物聚集體的分層機制提供了重要的物理化學(xué)依據(jù)。并且，他們在真實細(xì)胞中的實驗同樣發(fā)現(xiàn)，微觀極性決定了無膜細(xì)胞器的分層的相對排布。

張鑫團隊的這項研究首次揭示了極性在控制多層無膜細(xì)胞器分層現(xiàn)象上的決定性作用，其歸納的化學(xué)規(guī)律對于理解乃至干預(yù)體內(nèi)分層無膜細(xì)胞器的調(diào)控提供了直接理論依據(jù)。無膜細(xì)胞器內(nèi)獨特的微觀環(huán)境對其在生命活動中的作用有著極其重要的影響，其微環(huán)境的異常也被證實與多種神經(jīng)退行性疾病和癌癥相關(guān)。因此，靶向無膜細(xì)胞器，從而調(diào)節(jié)其微環(huán)境的分子也是相關(guān)藥物研發(fā)的重要方向。

此外，張鑫團隊在本項研究中所開發(fā)的熒光壽命成像結(jié)合環(huán)境敏感型熒光探針的實驗方法，不僅可以用于無膜細(xì)胞器微環(huán)境性質(zhì)的測量，也可以拓展到其他的細(xì)胞空間中，從而將微環(huán)境的定量表征拓展至更廣泛的生命科學(xué)研究中。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41589-023-01477-1

來源：《自然—化學(xué)生物學(xué)》、《中國科學(xué)報》