11月24日，我校華西醫(yī)院生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/化工學(xué)院鈕大文教授團(tuán)隊(duì)在science上發(fā)表了一篇題為“Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols”的文章。生物治療國(guó)重博士生鄧?yán)蚍餐瑢W(xué)與核醫(yī)學(xué)科王穎偉博士為文章共同第一作者，鈕大文教授為通訊作者。

糖基化是藥物開(kāi)發(fā)中的常用工具。糖單元的引入往往可改變目標(biāo)分子的水溶性、靶向性、代謝穩(wěn)定性等性質(zhì)。然而，將糖單元引入目標(biāo)分子的化學(xué)方法卻仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，大多數(shù)糖基化反應(yīng)經(jīng)歷氧鎓中間體或其等價(jià)物，機(jī)理往往在SN1與SN2兩種極端之間游走，受溫度、底物反應(yīng)性、添加劑等多種因素影響，造成反應(yīng)的立體選擇性不易預(yù)測(cè)。此外，若糖基化反應(yīng)需使用敏感試劑或不穩(wěn)定底物，也會(huì)帶來(lái)諸多操作不便。

鈀催化的交叉偶聯(lián)具有很高的魯棒性，已成為有機(jī)合成中不可或缺的工具。鈕大文團(tuán)隊(duì)提出，若糖基化反應(yīng)可以與鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)一樣模塊化，則糖類(lèi)化合物的合成將得到極大簡(jiǎn)化，其下游功能則可得到更多研究。然而，鈀催化通常在sp2雜化的碳中心方面有效，而糖苷鍵大多是sp3雜化的C-O鍵。近日，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新的激活糖基供體的模式。作者使用含有芳基碘化物的糖基硫化物作為供體，利用Pd(0)介導(dǎo)的氧化加成啟動(dòng)，關(guān)鍵的Pd(II)氧化加成中間體從芳基化試劑（C sp2親電體）轉(zhuǎn)變?yōu)樘腔噭– sp3親電體）。這種方法繼承了交叉偶聯(lián)反應(yīng)的許多優(yōu)點(diǎn)，包括操作簡(jiǎn)單和官能團(tuán)耐受性強(qiáng)。同時(shí)保留了SN2機(jī)制，這也是反應(yīng)產(chǎn)生高立體選擇性的根本原因。關(guān)鍵中間體的單晶結(jié)構(gòu)表明硫原子與鈀中心的配位使C-S極化，促使其對(duì)苯酚化合物的進(jìn)攻具有足夠的親電性。

圖. A)藥物和天然產(chǎn)物中的糖基化苯酚。B)反應(yīng)設(shè)計(jì)。

該項(xiàng)目全部由四川大學(xué)校內(nèi)合作完成，文章作者來(lái)自四川大學(xué)生物治療國(guó)重、華西醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科以及化學(xué)工程學(xué)院。該工作在國(guó)家自然基金委優(yōu)青項(xiàng)目和創(chuàng)新群體項(xiàng)目、四川大學(xué)華西醫(yī)院1·3·5計(jì)劃項(xiàng)目、科研院創(chuàng)新領(lǐng)軍人才項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持下完成。部分實(shí)驗(yàn)分析測(cè)試部分在四川大學(xué)分析測(cè)試中心幫助下完成。四川大學(xué)楊勁松教授和南方科技大學(xué)余沛源教授對(duì)該研究提供了寶貴意見(jiàn)。

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