哥倫比亞的一大家族長(zhǎng)期受到遺傳性阿爾茨海默病的困擾，多代人在四十多歲時(shí)就出現(xiàn)認(rèn)知衰退。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)其中一位家族成員卻在七十多歲時(shí)仍然保持認(rèn)知健康，盡管她也攜帶導(dǎo)致親屬在四十多歲時(shí)患上癡呆的基因突變。

這位哥倫比亞患者攜帶的是presenilin-1突變。通常情況下，攜帶presenilin-1突變（PSEN1-E280A）的人在二十多歲時(shí)就開(kāi)始累積淀粉樣物質(zhì)，迅速積聚淀粉，并且通常在中年時(shí)開(kāi)始顯示認(rèn)知衰退的跡象。然而，該患者同時(shí)也是APOE3 Christchurch（APOE3ch）突變的同種合子攜帶者，這種突變被認(rèn)為對(duì)阿爾茨海默病具有抵抗力。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授David Holtzman博士表示：“阿爾茨海默病領(lǐng)域最大的未解之謎之一是淀粉樣物質(zhì)的積累為何會(huì)導(dǎo)致tau蛋白的病理變化?！彼忉屨f(shuō)，這位患者非常罕見(jiàn)，因?yàn)樗m然有淀粉樣物質(zhì)的病理變化，但tau蛋白的病理變化很少，認(rèn)知癥狀也只是在晚期輕微出現(xiàn)。這使得研究人員認(rèn)為她可能提供了關(guān)于淀粉樣物質(zhì)和tau蛋白之間聯(lián)系的線索。

在一項(xiàng)新研究中，研究人員利用基因修改的小鼠展示了Christchurch突變是如何切斷阿爾茨海默病早期階段（大腦中淀粉樣β蛋白的積累）和晚期階段（tau蛋白的積累和認(rèn)知衰退）之間的聯(lián)系的。

研究人員生成了人類化的APOE3ch敲入小鼠，并將其與淀粉樣-β（Aβ）斑塊沉積模型交叉。然后，他們向小鼠的大腦注射人類tau蛋白。通常情況下，在帶有淀粉樣斑塊的大腦中引入tau蛋白會(huì)導(dǎo)致tau蛋白在注射部位聚集成團(tuán)，然后擴(kuò)散到大腦其他部位。

然而，擁有Christchurch突變的小鼠并沒(méi)有出現(xiàn)這樣的結(jié)果。與哥倫比亞患者類似，這些小鼠在存在大量淀粉樣斑塊的情況下仍然只出現(xiàn)輕微的tau蛋白病理變化。研究報(bào)告中寫(xiě)道：“與病例報(bào)告類似，APOE3ch表達(dá)導(dǎo)致外周脂質(zhì)代謝紊亂，并顯著減少斑塊相關(guān)的tau病理。此外，我們觀察到斑塊周?chē)牡矸蹣游镔|(zhì)反應(yīng)減少，微膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)?！?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的區(qū)別在于微膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的廢物處理細(xì)胞）的活動(dòng)水平。他們指出：“APOE3ch影響了微膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ斑塊的反應(yīng)，抑制了Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白種植和傳播?！蔽⒛z質(zhì)細(xì)胞傾向于聚集在淀粉樣斑塊周?chē)?。在擁有APOE3ch突變的小鼠中，環(huán)繞淀粉樣斑塊的微膠質(zhì)細(xì)胞在吞噬和處理tau聚合物方面效率超高。

Holtzman博士表示：“這些微膠質(zhì)細(xì)胞吞噬并降解tau蛋白，阻止了tau病理的有效傳播到下一細(xì)胞。這阻斷了很多下游過(guò)程；沒(méi)有了tau病理，就不會(huì)發(fā)生神經(jīng)退eneration、萎縮和認(rèn)知問(wèn)題。如果我們能夠模仿這種突變的效果，或許我們能夠使淀粉樣物質(zhì)的積累變得無(wú)害，或者至少減少對(duì)人們產(chǎn)生認(rèn)知障礙的危害?！?/p>

參考文獻(xiàn)：“APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread.”

編輯：王洪

排版：李麗