肺癌死亡率在發(fā)展指數(shù)高的國(guó)家持續(xù)下降，得益于早期檢測(cè)工具和及時(shí)治療的顯著進(jìn)展。然而，在低收入和中等收入國(guó)家，肺癌病例的死亡率仍然高，與晚期疾病檢測(cè)相關(guān)，突顯了資源匱乏環(huán)境中早期診斷不公平的問(wèn)題，這是解決癌癥健康差距的主要挑戰(zhàn)之一。低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（LDCT）已成為篩查高風(fēng)險(xiǎn)和無(wú)癥狀人群早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)顯示，這一做法可使死亡率下降約20%至25%。然而，在高發(fā)展指數(shù)國(guó)家城市以外的地區(qū)，患者獲取成像檢查的難度以及受過(guò)訓(xùn)練的人員的匱乏仍然是顯著的臨床挑戰(zhàn)，更不用說(shuō)在低收入和中等收入國(guó)家了。
液體活檢（LB）是一種檢測(cè)體液中內(nèi)源癌癥相關(guān)生物標(biāo)志物的新型非侵入性工具，例如脫落的蛋白質(zhì)、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和腫瘤細(xì)胞。然而，這些檢測(cè)通常依賴于資源密集型的分析技術(shù)，如色譜、串聯(lián)質(zhì)譜、下一代測(cè)序和流式細(xì)胞術(shù)，限制了它們?cè)谫Y源匱乏的環(huán)境中的適用性。
近日，麻省理工學(xué)院（MIT）的一項(xiàng)新技術(shù)可能使肺癌的診斷變得像吸入納米顆粒傳感器，然后進(jìn)行尿液檢測(cè)那樣簡(jiǎn)單。這項(xiàng)名為PATROL（點(diǎn)對(duì)點(diǎn)可吸入納米傳感器與腫瘤響應(yīng)寡核苷酸條形碼）的新肺癌診斷平臺(tái)結(jié)合了DNA條形碼納米傳感器，也稱為活性生物傳感器（ABNs），通過(guò)霧化器或吸入器吸入，再通過(guò)簡(jiǎn)單的基于紙條的尿液檢測(cè)，檢測(cè)出指示特定肺癌相關(guān)蛋白質(zhì)存在的合成DNA報(bào)告分子。研究成果發(fā)表在《SCIENCE ADVANCES》雜志上，主要作者Bhatia和同事們表示，該技術(shù)也有望用于診斷其他肺部疾病和感染。
文章標(biāo)題為“Inhalable point-of-care urinary diagnostic platform”，研究科學(xué)家Qian Zhong和前MIT博士后Edward Tan是該研究的主要作者。PATROL這項(xiàng)技術(shù)被認(rèn)為有可能替代或補(bǔ)充當(dāng)前診斷肺癌的黃金標(biāo)準(zhǔn)，即低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（LDCT），尤其在那些沒有廣泛CT掃描儀可用的中低收入國(guó)家，其影響可能尤為顯著。在過(guò)去的十年里，Bhatia教授一直在開發(fā)用于診斷癌癥和其他疾病的納米傳感器。在最新的研究中，Bhatia教授和同事們探討了將納米傳感器技術(shù)用作診斷肺癌的可能性，與之前針對(duì)肝臟和卵巢等癌癥部位的版本不同，這次研究專注于肺癌，并設(shè)計(jì)了可通過(guò)吸入的版本，以便在資源有限的環(huán)境中更容易使用。這種納米傳感器平臺(tái)由涂有DNA條形碼報(bào)告的聚合物納米顆粒組成，當(dāng)傳感器遇到特定的蛋白酶時(shí)，DNA條形碼將從顆粒中切割下來(lái)。一些蛋白酶在腫瘤中通常過(guò)度活躍。切割后的報(bào)告物最終會(huì)在尿液中積累并從體內(nèi)排出。
為了在低資源環(huán)境中部署，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了兩種形式的顆粒：一種是可以通過(guò)霧化器傳遞的溶液，另一種是可以通過(guò)吸入器傳遞的干粉。研究人員解釋說(shuō)：“我們首先將ABNs制成微米級(jí)霧化顆粒，可以使用臨床霧化器或吸入器傳遞，并且有利于深層沉積到肺部……這些蛋白酶納米傳感器可以通過(guò)直接霧化從水溶液中獲得，或者通過(guò)呼吸性干微粒中的攝入來(lái)高效輸送?！?/p>
一旦吸入的顆粒到達(dá)肺部，它們將被吸收到組織中，與可能存在的任何蛋白酶相遇。人體細(xì)胞可以表達(dá)數(shù)百種不同的蛋白酶，其中一些在腫瘤中通常過(guò)度活躍，這有助于癌細(xì)胞通過(guò)切割細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的蛋白質(zhì)逃脫其原始位置。這些與癌癥相關(guān)的蛋白酶將DNA條形碼從納米傳感器顆粒上切割下來(lái)，然后這些條形碼在血液中循環(huán)，直到它們?cè)谀蛞褐信懦觥?/p>
在先前版本的技術(shù)中，研究人員使用質(zhì)譜分析尿液樣本并檢測(cè)DNA條形碼。然而，質(zhì)譜分析需要可能在低資源地區(qū)不可用的設(shè)備，因此對(duì)于PATROL技術(shù)，研究人員創(chuàng)建了一種側(cè)向流動(dòng)檢測(cè)法（LFA），允許使用便攜式讀數(shù)器上的簡(jiǎn)單紙條測(cè)試條形碼。不需要尿液樣本的預(yù)處理或處理，結(jié)果可以在獲得樣本后約20分鐘內(nèi)讀取。
在研究報(bào)告中，研究人員在遺傳工程的小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試，這些小鼠模型能夠形成類似于人類肺部腫瘤的肺瘤。研究人員在肺瘤開始形成的七周半后通過(guò)吸入給小鼠投放了納米傳感器，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)可能與人類的1期或2期癌癥相對(duì)應(yīng)。
早期肺腺癌的點(diǎn)對(duì)點(diǎn)（POC）檢測(cè)的PATROL機(jī)制在小鼠實(shí)驗(yàn)的第一組中，研究人員測(cè)量了一系列設(shè)計(jì)用于檢測(cè)來(lái)自潛在探針庫(kù)的不同蛋白酶的20種傳感器的水平。研究人員解釋說(shuō)：“我們?cè)噲D識(shí)別一組最小的精確探針，通過(guò)簡(jiǎn)單的可行篩選操作即可提供高預(yù)測(cè)力，從而有助于早期檢測(cè)并及時(shí)干預(yù)?！薄白罱K的20個(gè)候選人面板經(jīng)過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法的分析，允許研究人員確定了一組僅使用四種傳感器的組合，預(yù)測(cè)能夠提供準(zhǔn)確的診斷結(jié)果，”他們陳述道。“我們將大量經(jīng)過(guò)階段定制的ABNs庫(kù)縮減為一個(gè)4-plex隊(duì)列，并重新設(shè)計(jì)它們的合成DNA條形碼，以便在室溫下易于多重檢測(cè)。”
在小鼠肺癌模型中的測(cè)試確認(rèn)了這種帶有條形碼的納米傳感器組合可以準(zhǔn)確檢測(cè)早期肺癌?？茖W(xué)家們報(bào)告說(shuō)：“在100%的特異性下，霧化的4-plex ABNs表現(xiàn)出84.6%的靈敏度”
在《SCIENCE ADVANCES》論文中總結(jié)他們的技術(shù)時(shí)，團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論：“這項(xiàng)工作將PATROL確立為一個(gè)可點(diǎn)對(duì)點(diǎn)檢測(cè)平臺(tái)，該平臺(tái)整合了模塊化的可吸入合成生物標(biāo)記物和可在低基礎(chǔ)設(shè)施環(huán)境中進(jìn)行多重檢測(cè)法（LFAs）檢測(cè)的方式，以無(wú)創(chuàng)的方式檢測(cè)與早期肺癌相關(guān)的異常蛋白水解活性?！?/p>
02?納米技術(shù)的創(chuàng)新應(yīng)用
PATROL中納米技術(shù)的運(yùn)用展現(xiàn)了創(chuàng)新和實(shí)用的特點(diǎn)。納米傳感器的尺寸約為1至100納米，專門設(shè)計(jì)用于在人體內(nèi)安全而有效地應(yīng)用。這些傳感器以可吸入的形式制成，確保它們能夠有效地傳遞到肺部，而肺部正是肺癌發(fā)展的主要場(chǎng)所。通過(guò)采用DNA條形碼，將合成生物學(xué)融入其中，進(jìn)一步提高了技術(shù)的特異性和敏感性。通過(guò)精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)與肺癌相關(guān)的獨(dú)特蛋白酶活性，這些納米傳感器在早期疾病檢測(cè)方面展現(xiàn)出卓越的準(zhǔn)確性。在肺癌這種疾病中，這種特異性顯得尤為關(guān)鍵，因?yàn)樵缙诘陌l(fā)現(xiàn)可以顯著影響治療效果和生存率。
03?PATROL技術(shù)的價(jià)值意義
PATROL技術(shù)在設(shè)計(jì)上考慮了低資源環(huán)境的實(shí)際情況，為低收入和中等收入這些國(guó)家提供了一種可行的、自主的、成本效益高的肺癌早期檢測(cè)解決方案，有望改善這些地區(qū)肺癌診斷的公平性和有效性。1.低成本、便攜性和自主操作：?PATROL技術(shù)采用了低復(fù)雜度的活性納米傳感器（ABNs）和基于紙的傳感器，使其在成本上更為經(jīng)濟(jì)。由于使用了便攜式吸入裝置和在室溫下進(jìn)行的檢測(cè)，這項(xiàng)技術(shù)無(wú)需昂貴的設(shè)備和專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室條件。這使得在低收入和中等收入國(guó)家中，人們更容易獲得、使用和操作這項(xiàng)技術(shù)，無(wú)需依賴高度專業(yè)的醫(yī)療設(shè)施。2.非侵入性和自主診斷：PATROL技術(shù)通過(guò)肺部吸入氣霧的方式實(shí)現(xiàn)了非侵入性的早期肺癌檢測(cè)?；颊呖梢栽诩抑羞M(jìn)行自主操作，無(wú)需尋求專業(yè)醫(yī)務(wù)人員的幫助。這對(duì)于那些生活在偏遠(yuǎn)地區(qū)或醫(yī)療資源匱乏的地方的人們來(lái)說(shuō)，提供了一種更加方便和可行的診斷方法。
3.快速結(jié)果和即時(shí)決策：PATROL技術(shù)的設(shè)計(jì)允許在20分鐘內(nèi)獲得診斷結(jié)果。這對(duì)于低收入和中等收入國(guó)家的患者來(lái)說(shuō)，可以更快地了解他們的健康狀況，從而使得醫(yī)療決策更加及時(shí)。尤其是在這些地區(qū)，可能存在長(zhǎng)距離到醫(yī)療設(shè)施的問(wèn)題，即時(shí)的診斷結(jié)果可以幫助患者更早地采取治療措施。
4.適應(yīng)資源匱乏環(huán)境：?PATROL技術(shù)的高度模塊化和低成本設(shè)計(jì)，使其適應(yīng)低資源環(huán)境。這種技術(shù)可以通過(guò)利用現(xiàn)有的臨床霧化器或手持吸入器進(jìn)行自主診斷，無(wú)需額外的高昂設(shè)備或復(fù)雜的基礎(chǔ)設(shè)施。這為低收入和中等收入國(guó)家提供了更加可行的選擇，有助于解決醫(yī)療資源不足的問(wèn)題。
編輯：周敏排版：李麗
參考文獻(xiàn):
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj9591
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