△你的腸道有它的神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的思想（第二個大腦）|?PHOTOGRAPH: MARISSA SCAYUZZO

從你咀嚼食物的那一剎那到它離開你的身體，腸道一直在努力處理這個奇怪的外部物質(zhì)。它必須將大塊食物分解成小顆粒。它必須區(qū)分健康的營養(yǎng)成分和毒素或病原體，并僅吸收有益的部分。而且，它在將部分處理過的食物沿著不同的消化工廠一路傳送時，必須完成所有這些工作——從口腔、食道、胃、腸道一直到肛門。

“消化對于生存是必需的，”美國俄亥俄州凱斯西儲大學(xué)的博士后研究員瑪麗莎·斯卡瓦佐（Marissa Scavuzzo）說道?！拔覀兠刻於歼@樣做，但如果你認(rèn)真思考一下，你會發(fā)現(xiàn)這聽起來非常陌生。”

食物的分解需要跨越數(shù)十種細(xì)胞類型和許多組織的協(xié)調(diào)——從肌肉細(xì)胞和免疫細(xì)胞到血管和淋巴管。主導(dǎo)這一過程的是腸道自己的神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，被稱為腸神經(jīng)系統(tǒng)，它穿過食道到直腸的腸壁。這個網(wǎng)絡(luò)幾乎可以獨(dú)立于大腦運(yùn)行；事實(shí)上，它的復(fù)雜性使其獲得了“第二大腦”的綽號。就像大腦一樣，它由兩種神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞組成：神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。

膠質(zhì)細(xì)胞曾經(jīng)被認(rèn)為只是填充在神經(jīng)元之間的膠水，但在 20 世紀(jì)的大部分時間里，它在大腦中基本上被忽視了。顯然，神經(jīng)元是讓事情發(fā)生的細(xì)胞：通過電信號和化學(xué)信號，它們實(shí)現(xiàn)了我們的思想、情感和行為。但在過去的幾十年里，膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)擺脫了被動的仆人身份。神經(jīng)科學(xué)家們越來越發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著生理作用，這在以前似乎是神經(jīng)元的專屬領(lǐng)域。

類似的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞計算現(xiàn)在正在腸道中發(fā)生。一些研究指出，腸道膠質(zhì)在消化、營養(yǎng)吸收、血液流動和免疫反應(yīng)中扮演各種積極的角色。其他研究揭示了存在于腸道中的不同類型膠質(zhì)細(xì)胞的多樣性，以及每種類型如何以前所未知的方式微調(diào)系統(tǒng)。最近的一項(xiàng)研究，尚未經(jīng)過同行評審，發(fā)現(xiàn)了一種新的膠質(zhì)細(xì)胞亞群，它能感知食物在消化道中的移動，向腸道組織發(fā)出信號，使其收縮并順利傳輸。

△為了繼續(xù)記錄各種腸道神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究，美國俄亥俄州凱斯西儲大學(xué)瑪麗莎·斯卡瓦佐（Marissa Scavuzzo）不得不開發(fā)新的方法來在腸道惡劣的環(huán)境中工作|PHOTOGRAPH: JESSE ZHAN

腸道膠質(zhì)“似乎坐在許多不同組織類型和生物過程之間，”加利福尼亞大學(xué)舊金山分校細(xì)胞分子藥理學(xué)助理教授塞耶德·法拉納克·法塔希（Seyedeh Faranak Fattahi）說道。它們“在不同生理角色之間連接了很多點(diǎn)?！?/p>

它們現(xiàn)在被聯(lián)系到特定的腸道疾病和疼痛癥狀。理解它們在腸道中的不同角色對于開發(fā)治療方法可能至關(guān)重要，斯卡瓦佐表示：“希望這就像是腸道膠質(zhì)細(xì)胞復(fù)興的開始?！?/p>

膠質(zhì)細(xì)胞無所不能

科學(xué)家們對腸道膠質(zhì)已經(jīng)了解了一個多世紀(jì)，但直到最近才有工具來研究它們。研究人員可以通過捕捉神經(jīng)元發(fā)出的動作電位來研究神經(jīng)元。但與神經(jīng)元相比，膠質(zhì)細(xì)胞在電生理上“乏味”，密歇根州立大學(xué)神經(jīng)科學(xué)副教授布賴恩·古爾布蘭森說。除了一些報告指出它們在維持健康的腸道組織方面發(fā)揮作用外，它們一直是被低估和被忽視的。

在過去的十年左右，情況發(fā)生了變化。允許科學(xué)家操縱膠質(zhì)基因活動或以不同方式可視化它們的新工具“已經(jīng)極大地改變了我們看待腸道神經(jīng)系統(tǒng)的方式，”卡爾加里大學(xué)生理學(xué)和藥理學(xué)教授基思·夏基（Keith Sharkey）說道。例如，古爾布蘭森在夏基實(shí)驗(yàn)室做博士后研究時開發(fā)的一種名為鈣成像的方法，允許他們通過跟蹤細(xì)胞內(nèi)的鈣水平來分析膠質(zhì)活動。

△細(xì)胞染色顯示了消化道細(xì)胞的多樣性。保護(hù)性上皮組織(染成白色)形成了不同形狀的小腸(左)和小鼠食管壁(右)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(染成紅色和綠色)支配肌肉組織，幫助協(xié)調(diào)食物在腸道中的運(yùn)動。|PHOTOGRAPH: MARISSA SCAVUZZO

由于一些新技術(shù)的應(yīng)用，科學(xué)家們現(xiàn)在知道腸道膠質(zhì)是在腸道組織受傷或發(fā)炎時的最早應(yīng)對者之一。它們幫助維護(hù)腸道的屏障，防止毒素進(jìn)入。它們調(diào)節(jié)腸道的收縮，使食物順利通過消化道。膠質(zhì)調(diào)控腸道外層的干細(xì)胞，對組織再生至關(guān)重要。它們與微生物群、神經(jīng)元和免疫系統(tǒng)細(xì)胞進(jìn)行交流，管理和協(xié)調(diào)它們的功能。

“我們認(rèn)為它們可以做任何事情，”古爾布蘭森說?！叭藗儗λ鼈兞私獾迷蕉?，它們能夠執(zhí)行這些多樣化的角色就越不令人驚訝?！?/p>

它們還可以在不同角色之間切換。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中，它們已被證明可以改變身份，從一種膠質(zhì)細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N——這在不斷變化的腸道環(huán)境中是一種有用的能力?！八鼈兎浅討B(tài)，具有執(zhí)行許多不同功能的功能能力，處于這個非常波動和復(fù)雜的環(huán)境中，”瑪麗莎·斯卡瓦佐說。

即使對腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)充滿期待，像瑪麗莎·斯卡瓦佐這樣的科學(xué)家仍然有一些基本問題需要解決，比如腸道膠質(zhì)究竟有多少種類型。

不可忽視的力量

瑪麗莎·斯卡瓦佐在童年時期就對消化產(chǎn)生濃厚興趣，當(dāng)時她目睹了母親由于先天性食道縮短而引起的健康問題?？粗赣H經(jīng)歷胃腸并發(fā)癥，促使瑪麗莎·斯卡瓦佐在成年后研究腸道，尋找像她母親這樣的患者的治療方法?！拔以诔砷L過程中就知道和理解這些東西很重要，”她說?！拔覀兞私獾迷蕉?，就能更好地干預(yù)。”

2019年，瑪麗莎·斯卡瓦佐在凱斯西儲大學(xué)保羅·特薩的實(shí)驗(yàn)室開始博士后研究，保羅·特薩是膠質(zhì)生物學(xué)的世界專家，她知道她想解開腸道膠質(zhì)的多樣性之謎。作為特薩實(shí)驗(yàn)室中唯一研究腸道而不是大腦的科學(xué)家，她經(jīng)常和同事開玩笑說她正在研究更為復(fù)雜的器官。

第一年，她在試圖繪制腸道中的個體細(xì)胞時遇到了巨大困難，這被證明是一個苛刻的研究環(huán)境。她研究的小腸的起始部分，十二指腸，尤其困難。十二指腸的膽汁和消化液會降解RNA，這是包含細(xì)胞身份線索的遺傳物質(zhì)，幾乎不可能提取。然而，在接下來的幾年里，她開發(fā)了新的方法來處理這個復(fù)雜的系統(tǒng)。

這些方法讓她得到了“第一次窺探這些膠質(zhì)細(xì)胞多樣性的機(jī)會”，瑪麗莎·斯卡瓦說。在六月份，她在尚未經(jīng)過同行評審的Biorxiv.org預(yù)印服務(wù)器上發(fā)表的一篇論文中報告了她團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的六種膠質(zhì)細(xì)胞亞型，其中包括一種被命名為“中樞細(xì)胞”的細(xì)胞。

中樞細(xì)胞表達(dá)了一種被稱為PIEZO2的機(jī)械感應(yīng)通道的基因——這是一種能夠感知力量的膜蛋白，通常存在于對物理觸摸作出反應(yīng)的組織中。其他研究人員最近發(fā)現(xiàn)PIEZO2存在于一些腸道神經(jīng)元中；該通道使神經(jīng)元能夠感知腸道中的食物并將其移動。瑪麗莎·斯卡瓦提出了這樣的假設(shè)，即膠質(zhì)中樞細(xì)胞也可以感知力量并指導(dǎo)其他腸道細(xì)胞收縮。她找到的證據(jù)表明，這些中樞細(xì)胞不僅存在于十二指腸中，還存在于回腸和結(jié)腸中，這表明它們很可能在整個消化道中調(diào)節(jié)運(yùn)動性。

她在小鼠的腸道膠質(zhì)中刪除了PIEZO2，她認(rèn)為這會使細(xì)胞失去感知力量的能力。她是對的：腸道運(yùn)動減緩，食物殘渣積聚在胃中。但這種影響很微妙，這反映了其他細(xì)胞也在在生理上移動部分消化的食物通過腸道中發(fā)揮作用，瑪麗莎·斯卡瓦說。

她建議每種涉及的細(xì)胞類型可能調(diào)節(jié)不同類型的收縮——“或者它們只是生物進(jìn)化出來的額外機(jī)制，以確保我們能夠持續(xù)消化食物而保持生命?！彼a(bǔ)充說，由于消化是一個如此重要的過程，可能存在許多安全保障。

該實(shí)驗(yàn)為除了其他細(xì)胞外，“膠質(zhì)細(xì)胞還能通過這種機(jī)械感應(yīng)通道感知生理力量”的明確證據(jù)提供了，弗朗西斯·克里克研究所神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和穩(wěn)態(tài)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人瓦西利斯·帕赫尼斯說。然后，感知到力量的變化后，它們可以改變神經(jīng)回路的活動以觸發(fā)肌肉收縮?！斑@是一項(xiàng)了不起的工作，”他說。

中樞細(xì)胞只是在腸道中發(fā)揮功能作用的眾多膠質(zhì)亞型之一。斯卡瓦佐的新六個亞型，加上以前研究中表征的那些，共同揭示了十二指腸、回腸和結(jié)腸中的14個已知膠質(zhì)亞群。在未來的幾年里可能會發(fā)現(xiàn)更多，每一種都有新的潛力來更好地解釋消化的工作原理，并使研究人員能夠開發(fā)治療各種腸道疾病的方法。

腹部疾病往往伴隨著疼痛，除了引起胃腸道問題外。進(jìn)食錯誤的食物，或者食用正確食物過量，都可能導(dǎo)致胃痛。這些腹部感覺是由腸道神經(jīng)細(xì)胞引起的，其中包括膠質(zhì)。由于現(xiàn)在已知膠質(zhì)能夠控制免疫細(xì)胞的活動，因此人們懷疑它們在許多胃腸道疾病和疾病中發(fā)揮作用，使其成為治療的良好潛在靶點(diǎn)。

幾年前，帕赫尼斯及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)是在小鼠腸道對損傷或發(fā)炎做出的最早響應(yīng)的細(xì)胞類型之一，并且干擾腸道膠質(zhì)細(xì)胞還會引發(fā)炎癥反應(yīng)。在腸道中，膠質(zhì)似乎執(zhí)行與真正的免疫細(xì)胞相似的角色，因此它們的功能障礙可能導(dǎo)致慢性自身免疫性疾病和炎性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病?！澳z質(zhì)細(xì)胞在腸道各種疾病的啟動、發(fā)病和進(jìn)展中確實(shí)發(fā)揮了作用，”他說。

“不同亞型的膠質(zhì)在各種受影響運(yùn)動性疾病和疾病中可能有不同的功能或功能障礙，”凱斯西儲大學(xué)的瑪麗莎·斯卡瓦佐說。它們還與神經(jīng)炎癥、器官過敏和甚至神經(jīng)元死亡聯(lián)系在一起。

△密歇根州立大學(xué)的布賴恩·古爾布蘭森（Brian Gulbransen）發(fā)表了一項(xiàng)新的研究，展示了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞如何對腸道疼痛產(chǎn)生影響，為腸道疾病的可能新治療方法提供了線索。

例如，古爾布蘭森和他的團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)通過分泌能夠使神經(jīng)元敏感的分子來導(dǎo)致腸道疼痛。古爾布蘭森表示，這可能是一種適應(yīng)性反應(yīng)，旨在引起腸道對有害物質(zhì)的注意，以便清除它們，但副作用是引起疼痛。

近期發(fā)表在《Science Signaling》上的研究結(jié)果表明，瞄準(zhǔn)膠質(zhì)可能有助于緩解由腸道炎癥性疾病引起的一些疼痛。

膠質(zhì)本身也可能受到遺傳問題、來自微生物群的代謝物、不良飲食或其他因素的壓力。加利福尼亞大學(xué)舊金山分校細(xì)胞分子藥理學(xué)助理教授塞耶德·法拉納克·法塔希（Seyedeh Faranak Fattahi）觀察到，無論原因是什么，受壓力的腸道膠質(zhì)都會影響整個組織，有時甚至?xí)p害鄰近的神經(jīng)元或招募免疫細(xì)胞，導(dǎo)致額外的炎癥和疼痛。

這些對腸道膠質(zhì)的新研究將有助于解釋許多研究人員一直努力理解和治療的胃腸道疾病，卡爾加里大學(xué)生理學(xué)和藥理學(xué)教授基思·夏基（Keith Sharkey）表示?！拔艺娴暮芘d奮看到這些細(xì)胞如何在這些年里演變成為腸道神經(jīng)生物學(xué)的核心角色?！?/p>

他補(bǔ)充說，在腸道系統(tǒng)中，神經(jīng)元并非獨(dú)自行動?！八c膠質(zhì)有著美妙的伙伴關(guān)系，使其能夠以最高效和有效的方式執(zhí)行其功能?！?/p>

參考鏈接：https://www.wired.com/story/gut-second-brain-health-glial-cells-digestion-disease-pain/

編輯：王洪

排版：李麗