南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授郭保生、教授蔣青團(tuán)隊(duì)與教授石云團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了骨腦軸代謝紊亂加速病理狀態(tài)下認(rèn)知功能損傷的新調(diào)控機(jī)制，這是國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松可加速認(rèn)知功能衰退，為臨床治療阿爾茲海默癥等提供新思路。日前，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《自然—代謝》。

老年增齡和阿爾茨海默病進(jìn)展中，骨組織中骨細(xì)胞特異性分泌的骨硬化蛋白通過血-腦屏障，抑制中樞神經(jīng)元Wnt通路而上調(diào)BACE1的表達(dá)。課題組供圖

該研究發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞源性Sclerostin可以通過血腦屏障抑制Wnt/β-catenin通路，加重衰老和阿爾茲海默癥進(jìn)展過程中的認(rèn)知能力下降。該成果不僅揭示了骨腦軸代謝紊亂在阿爾茲海默癥等疾病過程中認(rèn)知功能損傷的機(jī)制，也豐富了器官之間相互調(diào)控的理論基礎(chǔ)，為臨床治療阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病提供新的思路。

“我們?cè)谂R床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，老年人尤其是女性因?yàn)楣琴|(zhì)疏松導(dǎo)致骨折，同時(shí)也伴隨認(rèn)知功能下降等問題?！笔Y青介紹，當(dāng)人體骨質(zhì)疏松后，骨骼會(huì)釋放一種東西，也就是骨硬化蛋白?；颊哐簷z測(cè)結(jié)果顯示，骨硬化蛋白成分增多，在腦脊液檢測(cè)里，骨硬化蛋白濃度也顯著上升?！搬槍?duì)這一現(xiàn)象，我們立刻展開進(jìn)一步研究。”

“我們的研究成果表明，對(duì)于健康的老年人而言，骨硬化蛋白進(jìn)入大腦后會(huì)損傷認(rèn)知功能，如果是老年癡呆患者，則會(huì)進(jìn)一步加重他的病情?！笔Y青表示近年來的研究發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默病進(jìn)展過程中的認(rèn)知功能損傷和骨代謝異常具有顯著相關(guān)性。“但是，骨質(zhì)疏松是否會(huì)對(duì)人的大腦有影響，損傷我們的認(rèn)知功能，它們之間是否有內(nèi)在關(guān)聯(lián)，國(guó)際上一直未有一個(gè)明確的解釋，我們的研究成果在國(guó)際上是第一次發(fā)現(xiàn)?！?/p>

實(shí)際上，骨骼除了具有運(yùn)動(dòng)、支持的作用外，其作為一種非典型內(nèi)分泌器官，在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡中起到重要作用。該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知功能保持正常的住院患者中，隨年齡增長(zhǎng)，腦脊液中sclerostin濃度顯著上升。此外，Wnt/β-catenin信號(hào)在阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，并驗(yàn)證了相關(guān)結(jié)論。

德累斯頓工業(yè)大學(xué)內(nèi)分泌科教授Lorenz Hofbauer 在同期發(fā)表的研究簡(jiǎn)報(bào)中評(píng)價(jià)，“這是一篇出色的論文，提供了令人信服的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，闡明了骨細(xì)胞源性sclerostin蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的作用及其機(jī)制，證明用于治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的sclerostin中和抗體具有治療阿爾茨海默癥的潛能。”

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生石天舒、沈思虞和施勇為論文的共同第一作者，郭保生、蔣青和石云為文章通訊作者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s42255-024-00989-x

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)