近期，加州大學(xué)南加州分校（USC）凱克醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)取得了一項(xiàng)重要突破：他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)室培育的人類大腦器官模型，從而揭示了創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）引起神經(jīng)細(xì)胞損傷的新機(jī)制，以及潛在的治療方法。

研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械損傷的器官模型表現(xiàn)出與TBI患者觀察到的一些相同特征，包括神經(jīng)細(xì)胞死亡和tau蛋白的病理性變化，以及一種名為TDP-43的蛋白的功能障礙。研究表明，這種蛋白似乎在損傷后立即驅(qū)動(dòng)神經(jīng)損傷。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示，阻斷細(xì)胞表面通道蛋白KCNJ2可以糾正異常的TDP-43并減輕小鼠和人類細(xì)胞的神經(jīng)死亡。該團(tuán)隊(duì)指出，這些發(fā)現(xiàn)表明KCNJ2抑制可能代表一種治療和預(yù)防TBI的方法。

研究人員指出，創(chuàng)傷性腦損傷是神經(jīng)退行性疾病的主要環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，臨床醫(yī)生在治療TBI患者時(shí)往往收效甚微。研究團(tuán)隊(duì)利用患者來(lái)源的干細(xì)胞培育了腦器官模型，并通過(guò)超聲脈沖模擬了嚴(yán)重的創(chuàng)傷性腦損傷。

之前的研究表明，蛋白tau可能是神經(jīng)損傷的主要原因，但該團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)不同的罪魁禍?zhǔn)?。他們的?shí)驗(yàn)顯示，TDP-43在受損器官模型中會(huì)出現(xiàn)異常，并導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。研究還發(fā)現(xiàn)，腦皮層深處的神經(jīng)元特別容易受到損傷，而基因也會(huì)影響疾病的進(jìn)展。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在ALS或額顳葉癡呆癥患者的器官模型中，TDP-43的病理性變化更為普遍，使其神經(jīng)細(xì)胞在損傷后更容易發(fā)生功能障礙和死亡。這表明，TBI可能會(huì)增加患有遺傳易感性疾病的患者患病風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果可能有助于解釋為什么一些個(gè)體在創(chuàng)傷后更容易患上這些疾病。

為了識(shí)別機(jī)械損傷后神經(jīng)細(xì)胞存活的潛在遺傳修飾因子，研究人員進(jìn)行了基因組范圍的CRISPR干擾篩選。最終，他們發(fā)現(xiàn)了KCNJ2這個(gè)基因，該基因編碼細(xì)胞表面的一個(gè)機(jī)械感受性鉀離子通道蛋白，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的存活起到了關(guān)鍵作用。

綜合來(lái)看，這項(xiàng)研究為我們提供了一個(gè)探索和驗(yàn)證機(jī)械損傷修飾因子的人類器官模型，有望為TBI的急性和慢性影響的疾病機(jī)制和治療提供新思路。該研究還可能幫助人們了解自己的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并指導(dǎo)安全措施的制定。TDP-43也可能作為一種生物標(biāo)志物，用于檢測(cè)創(chuàng)傷性腦損傷并監(jiān)測(cè)損傷程度。

這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，修復(fù)TDP-43并防止其在損傷后的錯(cuò)誤定位可能是預(yù)防創(chuàng)傷性腦損傷毀滅性影響的一種更有效的方法。

參考文獻(xiàn)：“KCNJ2 inhibition mitigates mechanical injury in a human brain organoid model of traumatic brain injury.”

編輯：王洪

排版：李麗