近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院健康與醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所蔣焱熠團(tuán)隊(duì)與美國(guó)南加州大學(xué)De-Chen Lin團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)，鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）中的主轉(zhuǎn)錄因子腫瘤蛋白P63（TP63）通過(guò)抑制IFNγ-STAT1信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)模型中，下調(diào)TP63表達(dá)，增強(qiáng)了PD-1抗體的抗腫瘤免疫療效。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。

鱗癌是常見(jiàn)的侵襲性惡性腫瘤，但目前臨床治療缺少有效的靶向治療方法。近年來(lái)，免疫療法特別是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法已在鱗癌患者中取得了療效。然而，僅有少數(shù)鱗癌患者從中受益。特別是表現(xiàn)為“免疫冷”表型的患者對(duì)ICB療法不響應(yīng)或復(fù)發(fā)。因此，研究鱗癌的免疫逃逸機(jī)制，將有助于開(kāi)發(fā)免疫療效響應(yīng)性分子標(biāo)志物和潛在的免疫治療增效策略。

該研究通過(guò)分析鱗癌患者樣本、癌細(xì)胞系及TP63敲降后的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)，觀察到TP63的表達(dá)對(duì)干擾素-γ/α等免疫信號(hào)通路產(chǎn)生了抑制作用。進(jìn)而，研究利用小鼠模型、單細(xì)胞RNA測(cè)序及體外共培養(yǎng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，降低TP63的表達(dá)能夠增加CD8⁺T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)，并強(qiáng)化這些細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。同時(shí)，臨床研究數(shù)據(jù)顯示，TP63的表達(dá)水平與CD8⁺ T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化程度呈負(fù)相關(guān)。

進(jìn)一步，該研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)TP63可以提升PD-1抗體在抗腫瘤免疫治療中的效果。研究綜合運(yùn)用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和生物化學(xué)方法，揭示了TP63與STAT1之間存在相互抑制的調(diào)控機(jī)制。這一機(jī)制通過(guò)共同調(diào)節(jié)各自的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子以在轉(zhuǎn)錄水平上實(shí)現(xiàn)相互抑制，二者的相對(duì)表達(dá)量作為IFNγ信號(hào)通路的“開(kāi)關(guān)”，調(diào)控下游干擾素刺激基因的表達(dá)，進(jìn)而影響CD8⁺ T細(xì)胞的活性和鱗癌腫瘤的免疫響應(yīng)。

上述成果揭示了TP63在促進(jìn)鱗癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視中的作用，并提出了潛在的免疫治療增效策略。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、分子腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題、安徽省自然科學(xué)基金和合肥研究院院長(zhǎng)基金等的支持。

論文鏈接

TP63抑制鱗癌免疫應(yīng)答的模式圖

來(lái)源： 合肥物質(zhì)科學(xué)研究院