線粒體與衰老息息相關(guān)，近年來，通過優(yōu)化線粒體功能“延年益壽”的研究十分熱門。

然而，浙江大學(xué)聯(lián)合中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的科研團(tuán)隊(duì)卻另辟蹊徑，他們?cè)诶ハx核基因組中發(fā)現(xiàn)了與線粒體協(xié)同演化的基因，其中一個(gè)，不僅能影響線粒體本身形態(tài)的生長，還能夠顯著延長昆蟲和線蟲的壽命。相關(guān)成果近日發(fā)表于《自然—衰老》。

“通過全球壽命基因數(shù)據(jù)庫比對(duì)，我們發(fā)現(xiàn)該長壽基因是國際上第8個(gè)具有廣泛延長動(dòng)物壽命的新基因?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺⒄憬髮W(xué)農(nóng)業(yè)與生物技術(shù)學(xué)院研究員沈星星說。

“遠(yuǎn)程”操控線粒體的核基因

線粒體主要負(fù)責(zé)細(xì)胞的能量供應(yīng)，是我們細(xì)胞內(nèi)的重要成員。隨著年齡的增長，線粒體功能往往會(huì)逐漸衰退。鑒于線粒體與衰老、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病、心血管疾病以及腫瘤等多種疾病的發(fā)生緊密相關(guān)，如何保持線粒體功能的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

“線粒體是一種很特別的細(xì)胞器，根據(jù)內(nèi)共生理論，線粒體源自一種古老的α-變形菌，這種細(xì)菌被一個(gè)原始的真核細(xì)胞吞噬，但并未被消化，而是與宿主細(xì)胞形成了共生關(guān)系”論文第一作者、浙江大學(xué)博士生陶妹說，“線粒體內(nèi)部至今仍然保存著屬于自己的DNA，但同時(shí)，線粒體也受到細(xì)胞核內(nèi)DNA的調(diào)控。線粒體與細(xì)胞核之間建立的相互交流和協(xié)作的穩(wěn)定關(guān)系，就叫協(xié)同演化?！?/p>

“我們可以把這種協(xié)同演化模式理解為，有兩輛汽車以相同的速度并行行駛在道路上，彼此的速度變化緊密同步，一方的加速或減速會(huì)立即反映在另一方上?！鄙蛐切墙忉?，“但以往科學(xué)家的目光大多集中在線粒體本身，我們則是轉(zhuǎn)換視角，將關(guān)注點(diǎn)放在與線粒體協(xié)同演化的細(xì)胞核上?！?/p>

于是，研究團(tuán)隊(duì)綜合了演化生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、功能基因組學(xué)等多個(gè)交叉學(xué)科，系統(tǒng)性地挖掘“遠(yuǎn)程”操控線粒體進(jìn)化的核基因。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有75個(gè)核基因與線粒體基因展現(xiàn)出顯著的協(xié)同演化模式，它們表現(xiàn)出了各種不同的功能，包括端粒維持、核糖體生物發(fā)生、線粒體功能和DNA修復(fù)，而這些功能都與生命衰老和疾病顯著相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)還挑選了其中四個(gè)核基因——CG13220, CG11837, Nop60B和CG11788，在果蠅體內(nèi)進(jìn)行了基因活性降低的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，這四個(gè)基因的活性降低均導(dǎo)致了線粒體形態(tài)的異常。

“延年益壽”全新基因

沈星星打了一個(gè)比方，如果把生物體看成一臺(tái)計(jì)算機(jī)，線粒體相當(dāng)于電池，而細(xì)胞核就是CPU。“一臺(tái)計(jì)算機(jī)的待機(jī)時(shí)間不僅與電池容量大小有關(guān)，也與CPU處理策略有關(guān)?！?/p>

研究人員提出了一個(gè)關(guān)鍵問題：改變這些核基因的活力是否會(huì)影響動(dòng)物的壽命？

讓研究團(tuán)隊(duì)驚喜的是，他們?cè)谒膫€(gè)核基因中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特別的存在——CG11837，不僅能夠影響線粒體形態(tài)，它的活力還與動(dòng)物的壽命長短存在顯著的正相關(guān)性。

為了尋找可靠證據(jù)，研究人員首先在六種不同的動(dòng)物中進(jìn)行了CG11837基因敲降實(shí)驗(yàn)，包含褐飛虱、果蠅、斯氏按蚊和秀麗隱桿線蟲等。結(jié)果顯示，在所有研究的動(dòng)物中，降低CG11837基因的活力就會(huì)顯著縮短它們的壽命，幅度在25%至59%之間。

敲降基因會(huì)縮短壽命，反之，激活基因是否可以延長壽命？為此，研究人員又在果蠅和線蟲中進(jìn)行了該基因的過表達(dá)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，這兩種動(dòng)物的壽命均顯著延長，幅度達(dá)到12%至35%。

這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員思考，該基因是否也能延長人類的壽命？于是，他們對(duì)人類離體細(xì)胞進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)激活CG11837基因能夠提升抗衰老能力30%。“這一系列研究證實(shí)了CG11837基因在動(dòng)物中具有廣泛的長壽效應(yīng)。”沈星星興奮表示。

對(duì)于這項(xiàng)研究，《自然—衰老》三位匿名評(píng)審專家指出：該研究方法獨(dú)特且新穎，從線粒體基因組—核基因組之間的共進(jìn)化角度出發(fā)，打破了傳統(tǒng)思維上的局限，挖掘到功能非常保守的新長壽基因，對(duì)衰老研究領(lǐng)域具有非常重要的科學(xué)價(jià)值和實(shí)踐意義。

而在談到該研究成果的應(yīng)用前景時(shí)，除了可以研發(fā)基于CG11837基因的藥物和治療方法，來延長人類健康壽命，主要從事昆蟲分子生物學(xué)研究的沈星星還提到，在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，該基因可以成為控制害蟲的新靶點(diǎn)，進(jìn)而減少對(duì)化學(xué)農(nóng)藥的依賴，實(shí)現(xiàn)環(huán)境友好的綠色防控；在公共衛(wèi)生領(lǐng)域，可以通過干擾該基因表達(dá)來縮短蚊蟲等傳播疾病媒介的壽命，從而降低瘧疾、登革熱等傳染病的傳播風(fēng)險(xiǎn)，為蚊媒疾病防控和公共衛(wèi)生安全提供新的解決方案。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s43587-024-00641-z

敲低CG11837基因后，黑腹果蠅脂肪體中線粒體的形態(tài)變得異常，呈現(xiàn)碎片化和聚集成簇的特征。圖中藍(lán)色為細(xì)胞核，綠色為多個(gè)線粒體，線粒體包圍形成的黑色孔為脂肪滴。沈星星課題組供圖

來源：中國科學(xué)報(bào)