7月2日, 廈門大學生命科學學院俞春東教授和福建省腫瘤醫(yī)院葉韻斌教授團隊合作在Advanced Science雜志在線發(fā)表題為Targeting nuclear receptor coactivator SRC-1 prevents colorectal cancer immune escape by reducing transcription and protein stability of PD-L1的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腫瘤中的SRC-1可上調(diào)PD-L1表達以抑制CD8⁺ T細胞的腫瘤浸潤和效應功能，進而促進結(jié)直腸腫瘤免疫逃逸；并提示靶向抑制SRC-1聯(lián)合PD-L1抗體的組合策略可能成為提高Anti-PD-1/PD-L1療效的有效途徑之一。

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和致死率居高不下，且傳統(tǒng)治療方法療效有限。以Anti-PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫療法的出現(xiàn)延長了患者的生存期，為腫瘤的治療帶來了新的曙光。然而，CRC腫瘤微環(huán)境具有高度免疫抑制性，患者對腫瘤免疫療法不敏感、預后差。程序性死亡配體1（Programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）作為免疫檢查點通路中關(guān)鍵負調(diào)控分子，介導腫瘤免疫逃逸。探究腫瘤細胞PD-L1的調(diào)控機制，有助于提高CRC患者對PD-L1抗體治療的敏感度。

類固醇受體輔激活子1（Steroid receptor coactivator 1, SRC-1）是SRC家族的成員之一，也稱為NCOA1，已被報道在多種癌癥類型中高表達。SRC-1可以輔激活不同的核受體（Nuclear receptors, NFs）和轉(zhuǎn)錄因子（Transcription factors, TFs），促進靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。先前研究表明，SRC-1可通過提高CRC細胞的增殖、遷移和侵襲能力來促進CRC的進展，但其在CRC免疫逃逸中的作用尚不清楚。俞春東/葉韻斌團隊研究發(fā)現(xiàn)，在CRC細胞中敲低或敲除SRC-1可下調(diào)PD-L1的表達，提示SRC-1可能是PD-L1潛在調(diào)控因子。進一步，利用荷瘤小鼠和AOM/DSS誘導的原位癌模型證明了SRC-1通過上調(diào)PD-L1表達以抑制CD8⁺ T細胞的腫瘤浸潤和效應功能。在機制上，該研究發(fā)現(xiàn)SRC-1通過組蛋白去乙酰化酶8（Histone deacetylase 8, HDAC8）介導的細胞因子信號抑制因子1（Suppressor of cytokine signaling 1, SOCS1）下調(diào)來激活JAK1-STAT3-IRF1信號通路，并輔激活STAT3和IRF1以增強PD-L1轉(zhuǎn)錄；SRC-1還可通過與PD-L1競爭性結(jié)合SPOP，抑制SPOP介導的泛素化來提高PD-L1的穩(wěn)定性。此外，該研究發(fā)現(xiàn)在CRC細胞中敲除SRC-1或利用SRC-1的小分子抑制劑蟾蜍靈（Bufalin）可協(xié)同增強PD-L1抗體的抗腫瘤效果。PD-L1抗體單藥治療可以誘導JAK1和STAT3的磷酸化以上調(diào)腫瘤PD-L1的表達，這可能是部分CRC患者對PD-L1抗體單一治療不敏感或耐藥的原因之一；而低劑量Bufalin與PD-L1抗體的組合策略對JAK1-STAT3-IRF1信號以及PD-L1表達的抑制表現(xiàn)出協(xié)同作用，提示藥物抑制SRC-1聯(lián)合PD-L1抗體的組合策略可能成為解決CRC免疫治療局限性的有效途徑之一。

綜上所述，該研究揭示了SRC-1在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白穩(wěn)定性水平上調(diào)PD-L1的表達作用和分子機制。尤其是證明了抑制SRC-1聯(lián)合PD-L1抗體的組合策略在CRC腫瘤治療中的優(yōu)勢，為解決腫瘤免疫療法局限性提供了新思路。

圖1. SRC-1通過上調(diào)PD-L1表達促進結(jié)直腸腫瘤免疫逃逸。

廈門大學生命科學學院博士研究生洪藝琳和寧波大學陳強博士為該論文共同第一作者。廈門大學生命科學學院俞春東教授和福建省腫瘤醫(yī)院葉韻斌教授為該論文的通訊作者。其他作者為王子楠、張勇、李蓓、郭瀚師、黃傳鐘、孔旭、莫萍麗、肖能明和徐建明。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202310037

（圖/文 俞春東教授課題組）

來源：廈門大學官網(wǎng)