科學(xué)家們正在開發(fā)一種新的計(jì)算模型，這種模型可能有助于預(yù)測(cè)哪些治療方法最適合治療某些遺傳疾病和癌癥。該模型由巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所（IRB Barcelona）和基因組調(diào)控中心（CRG）的科學(xué)家們共同開發(fā)，被命名為RTDetective。相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》期刊上，文章題為《小分子藥物引發(fā)致病性終止密碼子讀通的基因組級(jí)別量化與預(yù)測(cè)》。研究人員認(rèn)為，這一工具將在無(wú)義突變抑制療法的設(shè)計(jì)、開發(fā)以及臨床試驗(yàn)的有效性方面發(fā)揮重要作用。

無(wú)義突變抑制療法的核心在于解決由于過早終止密碼子導(dǎo)致的蛋白質(zhì)翻譯中斷問題。這一現(xiàn)象與約10-20%的遺傳性疾病有關(guān)，包括某些類型的囊性纖維化和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。此外，它還是癌癥中抑癌基因失活的重要機(jī)制之一。無(wú)義突變抑制療法通過幫助細(xì)胞忽略翻譯過程中的停止指令，促使細(xì)胞產(chǎn)生更多的全長(zhǎng)或接近全長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。盡管這一治療方法前景廣闊，但許多臨床試驗(yàn)的效果并不理想，這主要是因?yàn)樗幬锏男Ч粌H取決于無(wú)義突變本身，還與其所在的序列環(huán)境密切相關(guān)。

研究人員通過量化約5800個(gè)人類致病性終止密碼子在八種藥物作用下的讀通效果，發(fā)現(xiàn)序列上下文對(duì)藥物的療效影響顯著。該研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于ClinVar和癌癥基因組圖譜等大型公共數(shù)據(jù)庫(kù)。研究人員根據(jù)這些數(shù)據(jù)開發(fā)了RTDetective模型，該模型能夠在全基因組范圍內(nèi)預(yù)測(cè)不同藥物的讀通效果，并表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)性能。

更重要的是，研究表明，同一基因中的不同無(wú)義突變，由于其周圍序列環(huán)境的差異，可能對(duì)同一種藥物表現(xiàn)出截然不同的反應(yīng)。正如研究的第一作者、IRB Barcelona與基因組調(diào)控中心的聯(lián)合博士生Ignasi Toledano所解釋的那樣，有些突變就像被標(biāo)記清晰的繞行路線所包圍，而另一些突變則像滿是坑洼或死胡同的道路。這種序列環(huán)境的差異顯著影響了藥物繞過障礙并發(fā)揮作用的能力。

為了訓(xùn)練RTDetective模型，科學(xué)家們測(cè)試了數(shù)千種藥物與終止密碼子組合，最終進(jìn)行了超過14萬(wàn)次單獨(dú)測(cè)量。隨后，他們使用算法預(yù)測(cè)了32.7萬(wàn)個(gè)可能出現(xiàn)在人類RNA轉(zhuǎn)錄本中的終止密碼子與不同藥物的相互作用。結(jié)果顯示，RTDetective預(yù)測(cè)至少有一種藥物能夠在87%以上的可能終止密碼子中實(shí)現(xiàn)超過1%的讀通率，近40%的情況下實(shí)現(xiàn)超過2%的讀通率。

這些結(jié)果對(duì)于研究團(tuán)隊(duì)來(lái)說是令人鼓舞的，特別是對(duì)于像Hurler綜合征這樣的遺傳疾病患者。Hurler綜合征是一種由IDUA基因中的無(wú)義突變引起的嚴(yán)重遺傳性疾病。研究表明，即使只有0.5%的讀通率，也足以產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)，減輕該病的嚴(yán)重程度。在此次研究中，RTDetective預(yù)測(cè)至少有一種藥物能夠?qū)崿F(xiàn)高于0.5%的讀通率。

該研究的主要作者之一、CRG與威康桑格研究所的研究組長(zhǎng)Ben Lehner博士表示，“想象一下，當(dāng)患者被診斷出某種遺傳疾病時(shí)，通過基因檢測(cè)確定突變類型，然后計(jì)算模型可以建議使用哪種藥物。這就是我們希望解鎖的個(gè)性化醫(yī)療的未來(lái)。”此外，他補(bǔ)充道，“當(dāng)一種新的讀通藥物被發(fā)現(xiàn)時(shí)，我們可以使用這一方法快速為其構(gòu)建模型，并識(shí)別出最有可能受益的患者?！?/p>

研究人員的下一步計(jì)劃是確認(rèn)在使用無(wú)義抑制療法后產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是否具有功能性，這對(duì)于驗(yàn)證RTDetective預(yù)測(cè)的臨床應(yīng)用性至關(guān)重要。他們還將探索其他策略，特別是在癌癥治療中，如何與這些療法結(jié)合以提高療效。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01878-5

編輯：王洪

排版：李麗