近年來(lái)，隨著CRISPR基因編輯技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們可以更精準(zhǔn)地編輯基因，從而發(fā)現(xiàn)潛在的治療性突變。然而，識(shí)別并驗(yàn)證這些突變通常需要耗費(fèi)大量的實(shí)驗(yàn)室工作和成本。那么，如果可以通過(guò)人工智能（AI）虛擬實(shí)現(xiàn)這些操作，是否能加快研究進(jìn)展呢？

冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）的Peter Koo博士及其團(tuán)隊(duì)，開(kāi)發(fā)了一種AI驅(qū)動(dòng)的虛擬實(shí)驗(yàn)室工具——CREME（順式調(diào)控元件模型解釋）。這一工具讓遺傳學(xué)家們可以通過(guò)點(diǎn)擊按鈕，在虛擬環(huán)境中運(yùn)行數(shù)千個(gè)實(shí)驗(yàn)。通過(guò)CREME，科學(xué)家能夠開(kāi)始識(shí)別和理解基因組中的關(guān)鍵區(qū)域。

Koo和他的同事在《自然遺傳學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇名為《從大規(guī)模深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中解釋順式調(diào)控相互作用》的論文，詳細(xì)介紹了CREME的開(kāi)發(fā)過(guò)程。論文中指出：“CREME可以在多個(gè)基因組組織層次上提供解釋，從順式調(diào)控元件到其中的精細(xì)功能序列元素，提供關(guān)于基因組調(diào)控架構(gòu)的高分辨率見(jiàn)解?！?/p>

團(tuán)隊(duì)表示，隨著預(yù)測(cè)基因表達(dá)的大規(guī)模序列深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）的興起，如何評(píng)估和解釋這些網(wǎng)絡(luò)的決策變得充滿挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的評(píng)估方法往往通過(guò)將DNN的預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比來(lái)驗(yàn)證其準(zhǔn)確性，但這些方法對(duì)其決策過(guò)程的洞察有限，尤其是在面對(duì)大規(guī)模的基因序列時(shí)。

傳統(tǒng)上，科學(xué)家們使用CRISPR干擾技術(shù)（CRISPRi）來(lái)關(guān)閉特定基因的活性，以研究基因功能。CREME借鑒了這一技術(shù)的思想，提供了一種虛擬的CRISPRi實(shí)驗(yàn)工具。通過(guò)CREME，科學(xué)家可以在虛擬基因組中進(jìn)行類似的基因調(diào)控干擾實(shí)驗(yàn)，并預(yù)測(cè)這些操作對(duì)基因活性的影響。

Koo解釋道：“在現(xiàn)實(shí)中，CRISPRi實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)室中非常具有挑戰(zhàn)性，受限于實(shí)驗(yàn)規(guī)模和變異數(shù)量。而在虛擬環(huán)境中進(jìn)行這些操作，我們可以突破這些限制，進(jìn)行大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)。在我們的實(shí)驗(yàn)中，我們進(jìn)行了數(shù)十萬(wàn)次的基因干擾實(shí)驗(yàn)，這是前所未有的?！?/p>

為了驗(yàn)證CREME的有效性，Koo的團(tuán)隊(duì)將其應(yīng)用于另一個(gè)AI驅(qū)動(dòng)的基因組分析工具——Enformer。他們希望了解Enformer算法如何預(yù)測(cè)基因組的行為。Koo表示：“我們有這些強(qiáng)大的模型，它們能夠根據(jù)DNA序列準(zhǔn)確預(yù)測(cè)基因表達(dá)，但我們并不清楚這些模型的預(yù)測(cè)依據(jù)是什么?！?/p>

通過(guò)CREME，Koo的團(tuán)隊(duì)揭示了一系列Enformer在分析基因組時(shí)所學(xué)習(xí)到的基因調(diào)控規(guī)則。未來(lái)，這些見(jiàn)解可能會(huì)為藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)巨大價(jià)值。研究人員指出：“CREME為將基因組DNN的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化為基因調(diào)控的機(jī)制性洞察提供了強(qiáng)大的工具包……應(yīng)用于Enformer后，我們能夠識(shí)別出增強(qiáng)或抑制基因表達(dá)的順式調(diào)控元件，并解析它們復(fù)雜的相互作用?！?/p>

隨著進(jìn)一步的優(yōu)化，CREME或?qū)⒁I(lǐng)遺傳學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。更為重要的是，它還可能為那些沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室資源的科學(xué)家提供突破性研究的機(jī)會(huì)。研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)道：“CREME為改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)化順式調(diào)控機(jī)制的研究提供了藍(lán)圖。盡管通過(guò)DNN獲得的見(jiàn)解應(yīng)被視為假設(shè)，但仍需通過(guò)實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其可靠性?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01923-3

編輯：王洪

排版：李麗