佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)施密特醫(yī)學(xué)院與FAU Stiles-Nicholson大腦研究所的科學(xué)家們，通過(guò)對(duì)模式生物秀麗隱桿線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans，C. elegans）的研究，發(fā)現(xiàn)了一些可能為人類神經(jīng)退行性疾病提供治療新途徑的重要線索。研究負(fù)責(zé)人Randy D. Blakely博士及其團(tuán)隊(duì)將C. elegans中的swip-10基因功能與銅離子（Cu）的調(diào)控聯(lián)系起來(lái)。銅作為一種必需的微量元素，對(duì)所有細(xì)胞（包括人類大腦細(xì)胞）都具有重要作用。

研究顯示，swip-10基因在膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)對(duì)于維持Cu(I)形式的銅離子穩(wěn)態(tài)以及相關(guān)代謝功能至關(guān)重要。當(dāng)刪除該基因時(shí)，體內(nèi)Cu(I)水平下降，導(dǎo)致線粒體呼吸功能減弱、ATP生產(chǎn)減少、氧化應(yīng)激增加，并引發(fā)神經(jīng)退行性病變。相反，增加Cu(I)水平或在膠質(zhì)細(xì)胞中恢復(fù)swip-10基因表達(dá)則可以緩解這些病變。

Blakely博士解釋道：“銅對(duì)于線粒體的功能至關(guān)重要，線粒體負(fù)責(zé)生產(chǎn)儲(chǔ)存能量的分子ATP，而ATP為肌肉收縮、消化、心臟功能以及大腦神經(jīng)元信號(hào)傳遞等提供動(dòng)力。此外，銅還能幫助細(xì)胞抵抗活性氧（ROS）等有害分子，過(guò)量的ROS可能會(huì)損傷蛋白質(zhì)和DNA，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，包括在帕金森病和阿爾茨海默病中死亡的神經(jīng)元?！?/p>

這些研究結(jié)果發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，論文題為“膠質(zhì)細(xì)胞swip-10通過(guò)銅離子穩(wěn)態(tài)調(diào)控全身線粒體功能、氧化應(yīng)激及神經(jīng)元存活”。研究者們指出，膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的這一通路通過(guò)調(diào)控Cu(I)的穩(wěn)態(tài)，支持全身線粒體功能及神經(jīng)健康，這一機(jī)制可能為治療神經(jīng)退行性疾病提供新的治療策略。

銅在生物系統(tǒng)中主要以兩種形式存在：一價(jià)銅（Cu(I)）和二價(jià)銅（Cu(II)），這兩種形式通過(guò)不同的蛋白質(zhì)進(jìn)行管理，并能相互轉(zhuǎn)化以支持各種重要的化學(xué)反應(yīng)?？茖W(xué)家們?nèi)栽谘芯咳梭w如何維持這兩種銅形式的平衡，因?yàn)闊o(wú)論哪種形式過(guò)多或過(guò)少，都會(huì)對(duì)細(xì)胞，尤其是神經(jīng)元，產(chǎn)生破壞性影響。研究還指出，一些遺傳疾病如孟克斯病和威爾遜病，分別表現(xiàn)為全身銅含量減少或過(guò)多，都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)與更常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病和帕金森?。┮灿新?lián)系。

Blakely團(tuán)隊(duì)早在2015年發(fā)現(xiàn)了**swip-10基因**，并與線蟲(chóng)的多巴胺（DA）神經(jīng)元活性調(diào)控相關(guān)聯(lián)。擁有該基因突變的線蟲(chóng)在初期能夠正常游動(dòng)，但很快就會(huì)因多巴胺神經(jīng)元過(guò)度活躍而出現(xiàn)癱瘓現(xiàn)象。進(jìn)一步的研究表明，swip-10突變體線蟲(chóng)中的多巴胺神經(jīng)元會(huì)在早期出現(xiàn)退化，與帕金森病的神經(jīng)元退化相似。隨后，研究人員還發(fā)現(xiàn)該突變不僅影響多巴胺神經(jīng)元，其他類型的神經(jīng)元也會(huì)出現(xiàn)退化，暗示該基因可能與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。

通過(guò)對(duì)swip-10基因的序列分析，Blakely團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人類也擁有一個(gè)與之高度相似的基因，即**MBLAC1**。值得注意的是，MBLAC1與阿爾茨海默?。ˋD）和心血管疾病（CVD）的共病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，阿爾茨海默病患者的大腦前額皮層中MBLAC1的表達(dá)水平顯著降低，提示該基因?qū)Υ竽X和其他器官（如心臟）的健康具有重要作用。

Blakely團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MBLAC1編碼的蛋白質(zhì)具有將二價(jià)銅（Cu(II)）轉(zhuǎn)化為一價(jià)銅（Cu(I)）的能力。當(dāng)該蛋白質(zhì)發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Cu(I)的生成減少，ROS水平升高，線粒體功能下降，最終導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法正常生存。通過(guò)研究，團(tuán)隊(duì)確認(rèn)swip-10突變體同樣會(huì)導(dǎo)致Cu(I)生成減少、線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激增加。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過(guò)補(bǔ)充Cu(I)或使用提高細(xì)胞內(nèi)Cu(I)水平的藥物，可以恢復(fù)ATP的生成、降低ROS水平，并促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元的存活。研究還發(fā)現(xiàn)，盡管銅穩(wěn)態(tài)的變化影響全身，問(wèn)題的根源卻在于大腦中的少數(shù)膠質(zhì)細(xì)胞。

Blakely團(tuán)隊(duì)的研究指出，swip-10基因及其同源基因可能成為調(diào)控Cu(I)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，這為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的可能性。此外，研究發(fā)現(xiàn)抗生素頭孢曲松與MBLAC1蛋白結(jié)合，可能通過(guò)調(diào)控銅穩(wěn)態(tài)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。雖然頭孢曲松在臨床應(yīng)用中效果有限，但隨著對(duì)swip-10和MBLAC1功能的深入理解，未來(lái)有望設(shè)計(jì)出更有效的神經(jīng)退行性疾病治療藥物。

參考文獻(xiàn)：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320611121

編輯：王洪

排版：李麗