成纖維細(xì)胞是維持組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)細(xì)胞，在纖維化、炎癥和癌癥等疾病狀態(tài)下呈現(xiàn)出多種表型來影響疾病進(jìn)程及其治療抗性^1,2。肌成纖維細(xì)胞（myofibroblasts）因其對(duì)腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)控作用，近年來受到廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，它們?cè)谝认侔?、乳腺癌和結(jié)腸癌等多種癌癥中表現(xiàn)出顯著的免疫抑制作用^3—5；然而，肌成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性、在不同疾病狀態(tài)下的分布特征、空間定位及其與其它免疫細(xì)胞的互作機(jī)制仍有待深入研究。

2024年9月19日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室/北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組在Cancer Cell上發(fā)表一篇題為“Cross-tissue human fibroblast atlas reveals myofibroblast subtypes with distinct roles in immune modulation”的研究。該研究基于健康、纖維化、炎癥以及癌癥等多種疾病狀態(tài)下的11種組織的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，構(gòu)建了涵蓋517個(gè)人類樣本、269,899個(gè)成纖維細(xì)胞的圖譜，并鑒定出20種成纖維細(xì)胞亞型，揭示了成纖維細(xì)胞未被充分認(rèn)識(shí)的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性，其中發(fā)現(xiàn)了4類具有獨(dú)特表型的肌成纖維細(xì)胞亞型。通過整合空間轉(zhuǎn)錄組、多重免疫組化和體外實(shí)驗(yàn)，該研究進(jìn)一步揭示了肌成纖維細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的獨(dú)特免疫調(diào)控功能，為開發(fā)腫瘤微環(huán)境特異性靶向治療策略提供了新的思路。

這項(xiàng)研究揭示了組織和疾病環(huán)境在塑造成纖維細(xì)胞表型及其分布中的關(guān)鍵作用。在慢性炎癥和纖維化疾病中，肌成纖維細(xì)胞亞型逐漸增多，并在癌癥進(jìn)展過程中不斷累積，表明腫瘤環(huán)境對(duì)成纖維細(xì)胞表型的重塑作用。通過調(diào)控成纖維細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)和代謝通路，最終促成了免疫抑制腫瘤微環(huán)境的形成。這些發(fā)現(xiàn)為成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)錄可塑性提供了有力證據(jù)，支持了成纖維細(xì)胞從啟動(dòng)和支持炎癥到最終抑制炎癥的不同表型之間動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換的觀點(diǎn)²。

相比于其他肌成纖維細(xì)胞亞型，LRRC15⁺肌成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出終末分化特征，可能來源于兩大細(xì)胞亞型——祖細(xì)胞樣成纖維細(xì)胞（PI16⁺和COL15A1⁺）以及周細(xì)胞（RGS5⁺）。多重免疫組化染色進(jìn)一步證實(shí)，在腫瘤區(qū)域表達(dá)周細(xì)胞標(biāo)志物（MCAM⁺、PDGFRβ⁺）的LRRC15⁺成纖維細(xì)胞，表明其潛在的周細(xì)胞來源。而PI16⁺成纖維細(xì)胞則位于癌旁間質(zhì)區(qū)域，研究揭示特定細(xì)胞因子促進(jìn)其表型形成。進(jìn)一步研究這些成纖維細(xì)胞亞型與免疫細(xì)胞的互作模式和空間定位特征，發(fā)現(xiàn)PI16⁺成纖維細(xì)胞和LRRC15⁺成纖維細(xì)胞在多種癌癥類型中參與了不同的空間多細(xì)胞模塊（CMs）。其中PI16⁺成纖維細(xì)胞與CX3CR1⁺Temra細(xì)胞和LYVE1⁺巨噬細(xì)胞相互作用，表現(xiàn)出抗腫瘤免疫特征；而LRRC15⁺成纖維細(xì)胞則與SPP1⁺巨噬細(xì)胞共定位于癌巢區(qū)域，顯示出免疫排斥功能。根據(jù)成纖維細(xì)胞祖細(xì)胞或終末分化肌成纖維細(xì)胞的豐度對(duì)腫瘤患者進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)其在多個(gè)癌種中具有顯著預(yù)后差異，支持兩種成纖維細(xì)胞亞型在腫瘤微環(huán)境中的不同作用，該發(fā)現(xiàn)為患者分型和臨床治療策略提供了新方向。

此外，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)了一類具有炎性特征的MMP1⁺肌成纖維細(xì)胞，通過與Treg細(xì)胞和LAMP3⁺樹突狀細(xì)胞共同構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境來促進(jìn)免疫逃逸。MMP1⁺成纖維細(xì)胞可能通過CCL2-CCR4等途徑招募Treg細(xì)胞，并通過分泌TGF-β和IL-11促進(jìn)免疫耐受環(huán)境的形成，通過分泌MMPs等蛋白參與組織重塑，進(jìn)一步影響免疫細(xì)胞的遷移和功能。MMP1⁺和LRRC15⁺成纖維細(xì)胞特征在不同癌種的免疫治療無響應(yīng)者中顯著富集，表明它們?cè)谔囟ò┓N中有望成為癌癥治療中的聯(lián)合治療靶點(diǎn)。

圖1 人類跨組織成纖維細(xì)胞圖譜概覽圖

綜上所述，該研究全面探討了在不同組織和疾病背景下成纖維細(xì)胞的表型和分布特征，并揭示了不同肌成纖維細(xì)胞在免疫調(diào)控中的獨(dú)特作用。這些發(fā)現(xiàn)將進(jìn)一步深化對(duì)疾病相關(guān)成纖維細(xì)胞的理解，并為患者分型和開發(fā)新的聯(lián)合治療方案提供重要線索。

深圳灣實(shí)驗(yàn)室助理研究員高洋、昌平實(shí)驗(yàn)室助理研究員李佳楠、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院CLS項(xiàng)目博士生程文鳳為該論文的并列第一作者，張澤民、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞第一醫(yī)院的侯文洪為該論文的共同通訊作者。研究得到了深圳灣實(shí)驗(yàn)室重大項(xiàng)目和深圳灣實(shí)驗(yàn)室開放基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金和粵莞聯(lián)合基金的資助。深圳灣實(shí)驗(yàn)室超算中心為該研究提供計(jì)算資源支持。

參考文獻(xiàn)：

1. Biffi, G., and Tuveson, D.A. (2021). Diversity and Biology of Cancer-Associated Fibroblasts. Physiol Rev 101, 147—176. 10.1152/physrev.00048.2019.

2. Davidson, S., Coles, M., Thomas, T., Kollias, G., Ludewig, B., Turley, S., Brenner, M., and Buckley, C.D. (2021). Fibroblasts as immune regulators in infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol 21, 704—717. 10.1038/s41577-021-00540-z.

3. Krishnamurty, A.T., Shyer, J.A., Thai, M., Gandham, V., Buechler, M.B., Yang, Y.A., Pradhan, R.N., Wang, A.W., Sanchez, P.L., Qu, Y., et al. (2022). LRRC15(+) myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity. Nature 611, 148—154. 10.1038/s41586-022-05272-1.

4. Foster, D.S., Januszyk, M., Delitto, D., Yost, K.E., Griffin, M., Guo, J., Guardino, N., Delitto, A.E., Chinta, M., Burcham, A.R., et al. (2022). Multiomic analysis reveals conservation of cancer-associated fibroblast phenotypes across species and tissue of origin. Cancer Cell 40, 1392—1406.e1397. 10.1016/j.ccell.2022.09.015.

5. Qi, J., Sun, H., Zhang, Y., Wang, Z., Xun, Z., Li, Z., Ding, X., Bao, R., Hong, L., Jia, W., et al. (2022). Single-cell and spatial analysis reveal interaction of FAP(+) fibroblasts and SPP1(+) macrophages in colorectal cancer. Nat Commun 13, 1742. 10.1038/s41467-022-29366-6.

來源：北京大學(xué)