在德國馬克斯·德爾布呂克中心（Max Delbrück Center）和柏林大學醫(yī)學院（Charité—Universit?tsmedizin Berlin）的邁克爾·西格爾（Michael Sigal）醫(yī)學博士帶領下，一項新研究揭示了p53腫瘤抑制基因在潰瘍性結腸炎（UC）發(fā)病機制中的關鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)有望幫助臨床醫(yī)生及早診斷出疾病，并指出了可能的藥物靶點，以阻止疾病的進展。潰瘍性結腸炎影響著全球約五百萬人，并增加了結直腸癌的風險。西格爾教授表示：“對于高風險的潰瘍性結腸炎患者，我們可能可以針對異常細胞并在癌癥發(fā)生之前將其清除?！?/p>

現(xiàn)有的檢測手段（如結腸鏡）可以發(fā)現(xiàn)肉眼可見的癌前病變，但有些病變不易去除。研究團隊的最新成果可能推動新型分子工具的開發(fā)，為潰瘍性結腸炎患者提供更早期、微創(chuàng)的檢測手段，使醫(yī)生能在可見病變出現(xiàn)前識別異常細胞。

該研究的詳細結果發(fā)表于《科學進展》（*Science Advances*），題為《p53在結腸炎相關損傷后終止再生性胎兒狀態(tài)》。文章的第一作者金伯利·哈特爾（Kimberly Hartl）是柏林馬克斯·德爾布呂克醫(yī)學系統(tǒng)生物學研究所（MDC-BIMSB）的一名研究生。

潰瘍性結腸炎主要影響大腸，特別是大腸內(nèi)的“隱窩”結構，即由上皮細胞組成的管狀腺體。隱窩包含維持結腸正常功能的干細胞和其他細胞類型。當結腸受損時，隱窩中的上皮細胞會進入“修復模式”，快速增殖以愈合損傷。這一狀態(tài)與胎兒時期的上皮狀態(tài)相似，被稱為再生性細胞狀態(tài)。然而，在UC患者及相關的結直腸癌中，這種再生性細胞狀態(tài)會長期持續(xù)，導致成熟細胞不足，從而影響結腸功能，形成一種有害的循環(huán)反饋機制。

研究發(fā)現(xiàn)，缺乏p53信號的細胞更容易陷入這一不良狀態(tài)，p53基因的缺失或失活在潰瘍性結腸炎相關的結直腸癌（CRC）中尤為常見。研究人員開發(fā)了三維類器官模型，用小鼠干細胞培養(yǎng)而成的“迷你器官”來模擬結腸環(huán)境，發(fā)現(xiàn)缺乏p53的細胞會一直處于胎兒樣的再生狀態(tài)，無法恢復正常的隱窩結構和細胞多樣性。在這一狀態(tài)下，細胞通過糖酵解加速葡萄糖代謝以滿足增殖的能量需求。當p53基因功能正常時，p53則會減緩這一過程，使細胞逐漸回歸健康狀態(tài)。

進一步實驗表明，通過抑制糖酵解，缺乏p53的異常細胞更易受影響。這一發(fā)現(xiàn)為未來開發(fā)特異性藥物提供了思路，即通過靶向代謝途徑來選擇性地清除突變細胞。

研究團隊表示，這一研究闡明了p53信號在急性結腸炎后終止再生過程中的關鍵作用，為UC相關癌癥發(fā)生的早期機制提供了新解釋。接下來的研究目標是將這一成果應用于人類模型中，開發(fā)簡單方法識別結腸組織中具有p53缺陷的異常細胞，并驗證清除這些細胞是否能降低癌癥風險。

參考文獻：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp8783

編輯：王洪

排版：李麗