一直以來，延緩衰老、延長(zhǎng)壽命是人類高度關(guān)注、探索熱情不斷攀升的話題領(lǐng)域。對(duì)科學(xué)家而言，如何清晰地厘清驅(qū)動(dòng)長(zhǎng)壽和衰老的內(nèi)在機(jī)制與進(jìn)程，如何快速找到與壽命相關(guān)的基因以及代謝通路，也是衰老壽命研究中的重要課題。

據(jù)肽度TIMEDOO獲悉，11月23日，華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京大學(xué)在國際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》（Nature communications）發(fā)表最新研究成果，完成了釀酒酵母13號(hào)染色體的從頭設(shè)計(jì)與合成，并構(gòu)建了基于合成酵母的衰老研究模型，實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)壽相關(guān)的基因靶點(diǎn)的快速挖掘與鑒定，為研究衰老和促進(jìn)長(zhǎng)壽提供了全新的方法和策略。

Nature communications官網(wǎng)截圖

釀酒酵母在人類社會(huì)中有著廣泛的應(yīng)用，其作為第一個(gè)完成基因組測(cè)序的真核生物，也是生命科學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)中的關(guān)鍵工具。?在衰老相關(guān)領(lǐng)域，釀酒酵母與人類的衰老曲線相似，是科學(xué)家探究衰老機(jī)制的重要模式生物。

首先，研究團(tuán)隊(duì)從頭設(shè)計(jì)構(gòu)建了一條完整的釀酒酵母13號(hào)合成染色體。研究人員將原始酵母菌的基因序列逐段替換為合成型序列，同時(shí)，每替換一段序列，便對(duì)酵母菌的壽命進(jìn)行測(cè)量。在該過程中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了與酵母細(xì)胞長(zhǎng)壽相關(guān)的基因RRN9，并通過進(jìn)一步研究明確了影響該基因表達(dá)的密碼子及其基因調(diào)節(jié)機(jī)制。

釀酒酵母合成13號(hào)染色體的構(gòu)建策略

（圖中灰色部分為野生菌株的原始基因序列，橙色片段為合成序列）

此外，基于酵母合成型13號(hào)染色體，研究團(tuán)隊(duì)建立了快速獲得長(zhǎng)壽菌的篩選系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)壽相關(guān)的基因靶點(diǎn)的快速挖掘與鑒定。通過利用合成型13號(hào)染色體內(nèi)置的SCRaMbLE技術(shù)，對(duì)其染色體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行重排，并借助染色體內(nèi)衰老標(biāo)志物的表達(dá)強(qiáng)度進(jìn)行高通量篩選，以及利用微流控芯片裝置進(jìn)行壽命的精準(zhǔn)測(cè)量，研究人員成功從6000個(gè)細(xì)胞中快速篩選出了20個(gè)長(zhǎng)壽菌株。

利用合成型13號(hào)染色體酵母獲得20個(gè)長(zhǎng)壽菌株

隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這20株呈現(xiàn)長(zhǎng)壽表型的菌株展開深度剖析，通過篩查變異頻率較高的基因，迅速檢測(cè)出了調(diào)控長(zhǎng)壽的基因，如UBP8、AAC1、NAT4等。此外，研究團(tuán)隊(duì)選取了最長(zhǎng)壽的菌株進(jìn)行基因組測(cè)序，結(jié)果顯示，該菌株在13號(hào)染色體上一共發(fā)生了5個(gè)SCRaMbLE重排事件。為解析這些重排事件如何影響長(zhǎng)壽的表型，研究團(tuán)隊(duì)分別重構(gòu)了單個(gè)變異菌株，發(fā)現(xiàn)大部分實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)壽的細(xì)胞表型，且表明了多個(gè)重排事件對(duì)于長(zhǎng)壽或具有累計(jì)效應(yīng)。

基因組重排促進(jìn)酵母細(xì)胞長(zhǎng)壽

（a：對(duì)20個(gè)長(zhǎng)壽菌株進(jìn)行基因測(cè)序；b：實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)壽的細(xì)胞表型）

探索長(zhǎng)壽和衰老內(nèi)在調(diào)控機(jī)制，對(duì)于構(gòu)建具備高效性、普適性的干預(yù)方案，以及推動(dòng)健康水平提升和壽命延展而言尤為重要。文章共同第一作者、華大生命科學(xué)研究院主任科學(xué)家付憲表示，“基于人工合成酵母中SCRaMbLE系統(tǒng)強(qiáng)大的重排能力，能夠系統(tǒng)構(gòu)建海量文庫菌，在短時(shí)間內(nèi)快速獲得大量基因型和表型各異的菌株，為后續(xù)相關(guān)的研究提供大量的研究材料。同時(shí)，通過結(jié)合基因測(cè)序與多組學(xué)技術(shù)，可快速找到與長(zhǎng)壽相關(guān)的基因，未來或有望應(yīng)用于延緩衰老的靶點(diǎn)和相關(guān)藥物的篩選。”

文章通訊作者、華大生命科學(xué)研究院合成生物學(xué)領(lǐng)域首席科學(xué)家沈玥表示，“本項(xiàng)研究充分結(jié)合了深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院在衰老與疾病研究領(lǐng)域的積累，以及華大在合成領(lǐng)域的技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)。團(tuán)隊(duì)以衰老研究為例，很好地印證了人工合成酵母在科學(xué)研究與應(yīng)用探索中具有重要價(jià)值，為衰老機(jī)制的研究提供了新的策略，更為后續(xù)各領(lǐng)域研究提供了全新的研究范式與思路參考?！?/p>

深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院(深圳市第二人民醫(yī)院)黃衛(wèi)人研究員，華大生命科學(xué)研究院沈玥研究員和北京大學(xué)的謝正偉教授為該論文的通訊作者。深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院的周純博士、黃奕錕，華大生命科學(xué)研究院的王云副研究員、付憲研究員，以及北京大學(xué)的安永盼博士為該論文的共同第一作者。此外，中科院戴俊彪課題組、曼徹斯特大學(xué)蔡毅之課題組和紐約大學(xué)Jef Boeke課題組,以及深圳國家基因庫也對(duì)本項(xiàng)目提供了重要的幫助。本項(xiàng)工作是國際合成酵母基因組（Sc2.0）研究的一部分，得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、英國生物技術(shù)和生物科學(xué)研究委員會(huì)（BBSRC）、工程與物理科學(xué)研究委員會(huì)（EPSRC）、深圳-香港科技創(chuàng)新區(qū)等多個(gè)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

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https://www.nature.com/articles/s41467-024-54130-3?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20241122&utm_content=10.1038/s41467-024-54130-3

編輯：李麗