近日，暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院研究員范駿、暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院教授戴勇團(tuán)隊(duì)和南京市第一醫(yī)院副主任醫(yī)師周丹陽團(tuán)隊(duì)合作，研究探討了非小細(xì)胞肺癌中，八聚體結(jié)合蛋白3（POU3F3）異常高表達(dá)通過促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞三磷酸腺苷生成，進(jìn)而推動(dòng)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的具體分子機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于《尖端科學(xué)》（Advanced Science）。

POU3F3通過促進(jìn)氧化磷酸化和三磷酸腺苷的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展，并上調(diào)了ATP5PF的轉(zhuǎn)錄的機(jī)制示意圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖

腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下，也傾向于通過糖酵解途徑獲取能量，這一現(xiàn)象被稱為瓦博格效應(yīng)。然而，近年來的研究表明，氧化磷酸化仍然是腫瘤細(xì)胞獲取能量的重要途徑，并且靶向氧化磷酸化的策略在癌癥治療中顯示出顯著的臨床效果。八聚體結(jié)合蛋白家族成員在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，然而關(guān)于POU3F3在腫瘤中作用的研究相對(duì)較少。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，POU3F3在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞中顯著上調(diào)，并促進(jìn)了三磷酸腺苷的生成。機(jī)制上，上調(diào)的POU3F3進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)合成酶亞基ATP5PF的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)了三磷酸腺苷合成酶各亞基之間的結(jié)合，從而促進(jìn)了三磷酸腺苷合成酶的活性。

此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)POU3F3是RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路的下游靶點(diǎn)。ERK1通過結(jié)合并磷酸化POU3F3的S393位點(diǎn)，促進(jìn)了由importin β介導(dǎo)的POU3F3核轉(zhuǎn)位進(jìn)程。進(jìn)一步研究表明，突變型RAS抑制劑RMC-7977可以通過抑制RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路，從而抑制ERK的激活，減少POU3F3的核定位及其隨后的三磷酸腺苷合成酶活性。

該研究的主要科學(xué)貢獻(xiàn)包括首次揭示了POU3F3對(duì)非小細(xì)胞肺癌能量代謝的調(diào)控功能；發(fā)現(xiàn)POU3F3通過啟動(dòng)三磷酸腺苷合成酶復(fù)合物亞基ATP5PF的轉(zhuǎn)錄，顯著增強(qiáng)了三磷酸腺苷合成酶的功能和三磷酸腺苷的生成；鑒定出POU3F3與ERK1的相互作用，明確了其磷酸化位點(diǎn)，并闡明了POU3F3核轉(zhuǎn)位的分子機(jī)制。

上述結(jié)果不僅加深了對(duì)非小細(xì)胞肺癌發(fā)展分子機(jī)制的理解，還為藥物靶點(diǎn)的開發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202411503

來源：中國科學(xué)報(bào)