近日，德國馬普生物化學(xué)研究所的研究人員與海德堡大學(xué)和耶魯大學(xué)的團(tuán)隊合作，發(fā)現(xiàn)了HIV生命周期中的一個重要環(huán)節(jié)的機(jī)制。這項研究揭示了病毒成分之一——神秘的“間隔肽2”（spacer peptide 2）在HIV從不成熟顆粒轉(zhuǎn)化為具感染性的成熟顆粒過程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。相關(guān)研究成果已發(fā)表于《自然》雜志（Nature）。

HIV-1病毒顆粒在從被感染細(xì)胞中釋放時，處于一種不具感染性的非成熟狀態(tài)。病毒顆粒的主要構(gòu)建材料是約2000個長形、棒狀的Gag蛋白分子。要成為具感染性的病毒，HIV必須經(jīng)歷一個成熟過程。這一過程中，HIV-1蛋白酶（一種病毒酶）會將Gag切割成六個小蛋白，包括衣殼蛋白和基質(zhì)蛋白，進(jìn)而引發(fā)病毒組分的巨大結(jié)構(gòu)重排。

多年來，科學(xué)家們主要研究了病毒衣殼的結(jié)構(gòu)變化，因為衣殼蛋白包裹著病毒基因組。然而，關(guān)于病毒基質(zhì)蛋白——即包裹在脂質(zhì)膜下的外部蛋白殼——的知識則相對較少。由馬普生物化學(xué)研究所結(jié)構(gòu)生物學(xué)家約翰·布里格斯（John Briggs）教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊，首次揭示了在病毒成熟過程中，基質(zhì)蛋白如何發(fā)生重排，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)榫吒腥拘缘牟《绢w粒。

研究人員使用了最新的冷凍電鏡技術(shù)對病毒顆粒進(jìn)行成像，隨后通過計算機(jī)圖像分析，推導(dǎo)出病毒蛋白的詳細(xì)三維模型。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)基質(zhì)蛋白的重排是由“間隔肽2”觸發(fā)的，間隔肽2與基質(zhì)蛋白結(jié)合后，使得基質(zhì)蛋白以不同的方式重新聚集。

間隔肽2是Gag蛋白切割形成的六個成分之一，但其功能直到現(xiàn)在才被揭示。間隔肽2與基質(zhì)蛋白的結(jié)合加速了病毒與靶細(xì)胞的融合過程。

布里格斯教授解釋道：“在我們的實驗室中，2021年我們獲得了首個關(guān)于基質(zhì)蛋白的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，但我們當(dāng)時并不知道它是如何在病毒成熟時發(fā)生重排的。在這項新研究中，我們得到了更為詳細(xì)的基質(zhì)層三維視圖，這對于理解這一過程至關(guān)重要?！?/p>

研究的第一作者詹姆斯·斯泰西（James Stacey）和多米尼克·赫雷比克（Dominik Hrebík）也解釋了他們的發(fā)現(xiàn)。斯泰西表示：“病毒基質(zhì)在成熟形態(tài)中有一個口袋。我們知道某種物質(zhì)會結(jié)合在那里，但原先認(rèn)為是來自膜的脂質(zhì)。現(xiàn)在我們可以看到，實際上是間隔肽2?！彼€表示，“我們不禁想，這個口袋是否可能成為未來藥物分子的靶點?！?/p>

赫雷比克則補(bǔ)充道：“直到現(xiàn)在，間隔肽2的功能并未被明確。借助高分辨率冷凍電鏡，我們觀察到這個肽釋放后，直接與基質(zhì)蛋白結(jié)合，并將蛋白連接在一起，形成成熟的病毒。”

布里格斯教授總結(jié)道：“HIV-1可能是研究得最透徹的病毒之一，但在其復(fù)制過程中的一些關(guān)鍵步驟，直到現(xiàn)在我們?nèi)匀粺o法完全理解?！?/p>

這項研究不僅揭示了病毒成熟過程中一個重要的分子機(jī)制，還為未來研發(fā)抗HIV的新藥物提供了新的研究方向。

參考文獻(xiàn)：James C. V. Stacey et al, The conserved HIV-1 spacer peptide 2 triggers matrix lattice maturation,?Nature?(2025).?DOI: 10.1038/s41586-025-08624-9

編輯：周敏

排版：李麗