與抑郁癥相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞在食蟹猴內(nèi)側(cè)前額葉皮層深部的分布。課題組供圖

有一句網(wǎng)絡(luò)流行語(yǔ)——“刻進(jìn)DNA里的××”，它并非毫無(wú)科學(xué)依據(jù)。

人為什么愛(ài)喝咖啡？為什么身材會(huì)呈現(xiàn)“環(huán)肥燕瘦”？為什么一些人更容易得抑郁癥等復(fù)雜疾病？諸多現(xiàn)象背后都有基因的影子。不過(guò)，這些基因在人體的哪個(gè)角落悄然發(fā)力，又如何借助特定位置的細(xì)胞影響疾病的發(fā)生，一直以來(lái)，無(wú)人知曉。

西湖大學(xué)教授楊劍通過(guò)結(jié)合全基因組關(guān)聯(lián)研究和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)了一種名為gsMap的全新分析方法，成功描繪了與人類復(fù)雜疾病和性狀相關(guān)的細(xì)胞在組織中的空間分布圖。近日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》。

“過(guò)去，我們知道某些基因與疾病有關(guān)，但不知道這些基因在身體的哪個(gè)部位、哪種細(xì)胞里起作用?，F(xiàn)在，gsMap能像GPS（全球定位系統(tǒng)）一樣，在組織中鎖定這些細(xì)胞的‘坐標(biāo)’?！闭撐耐ㄓ嵶髡邨顒Υ蛄藗€(gè)形象的比方。

給細(xì)胞裝上“GPS”

在遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）一直是解析復(fù)雜疾病遺傳基礎(chǔ)的關(guān)鍵工具。通過(guò)對(duì)比數(shù)萬(wàn)甚至數(shù)十萬(wàn)人的基因組數(shù)據(jù)，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)大量與肥胖、糖尿病、精神疾病等復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳變異。

楊劍團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域扎根10余年，開(kāi)發(fā)了GCTA、SMR、OSCA等計(jì)算生物學(xué)分析軟件，并整合了一系列GWAS方法。在這一過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，雖然GWAS能夠鑒定與復(fù)雜疾?。ㄐ誀睿┫嚓P(guān)的遺傳變異，但這些變異如何通過(guò)人體組織中特定位置的細(xì)胞影響疾病的發(fā)生和發(fā)展，仍是當(dāng)前人類遺傳學(xué)研究中的未解之謎。

論文第一作者、西湖大學(xué)博士研究生宋立陽(yáng)向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》解釋：“相同的細(xì)胞類型，在不同位置對(duì)疾病的影響可能不同。確定與疾病相關(guān)的細(xì)胞在組織中的具體位置，可以幫助我們追溯疾病的源頭?！?/p>

近年來(lái)，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST）的發(fā)展為這一研究領(lǐng)域帶來(lái)了新希望。

“我們一直知道這一研究方向的重要性，但缺乏合適的數(shù)據(jù)來(lái)推進(jìn)。”楊劍指出，“過(guò)去幾年間，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)取得了快速進(jìn)展，提供了大量的相關(guān)數(shù)據(jù)?！?/p>

研究發(fā)現(xiàn)，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)能夠提供細(xì)胞的基因表達(dá)譜和在組織樣本中的空間位置信息。通過(guò)將全基因組關(guān)聯(lián)研究的“基因-疾病”關(guān)聯(lián)與ST的“基因-細(xì)胞”信息結(jié)合，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新的分析方法——gsMap。

“具體而言，gsMap首先為每個(gè)細(xì)胞識(shí)別一組‘標(biāo)簽基因’，這些基因在特定細(xì)胞中高表達(dá)，成為細(xì)胞的‘身份證’?！闭撐墓餐谝蛔髡摺⑽骱髮W(xué)博士研究生陳文浩表示，以這些基因?yàn)闃蛄海ㄟ^(guò)人類遺傳學(xué)方法，將全基因組關(guān)聯(lián)研究和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)相結(jié)合，構(gòu)建疾病、性狀與細(xì)胞的關(guān)聯(lián)。通過(guò)這種方式，gsMap能夠在單細(xì)胞水平上描繪出疾病相關(guān)細(xì)胞在組織中的空間分布。

就像給細(xì)胞裝上“GPS”，gsMap可以繪制出與人類復(fù)雜疾病或性狀相關(guān)的細(xì)胞在組織中的具體位置和分布。

找到“藏身之處”

“借助gsMap，我們能夠在組織里找到與疾病相關(guān)細(xì)胞的‘藏身之處’。”楊劍向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》解釋，“gsMap并非探究疾病發(fā)生后細(xì)胞的變化，而是識(shí)別哪些細(xì)胞可能是疾病發(fā)生的源頭。這有助于我們更清晰地了解疾病在體內(nèi)的發(fā)生機(jī)制，為疾病的早期診斷和干預(yù)提供可能。”

gsMap不僅能鎖定與疾病相關(guān)的組織區(qū)域，還能精細(xì)到單個(gè)細(xì)胞的級(jí)別。楊劍打了個(gè)比方：“這就好比在一個(gè)擁有百萬(wàn)人口的城市中，不僅能找到犯罪率高的區(qū)域，還能精確到某棟樓里的某個(gè)住戶?！?/p>

這種方法不受物種限制，能夠?qū)⑷祟惖腉WAS數(shù)據(jù)映射到動(dòng)物的ST數(shù)據(jù)上。在小鼠胚胎的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)里，楊劍團(tuán)隊(duì)通過(guò)gsMap重現(xiàn)了多種已知的細(xì)胞與性狀關(guān)聯(lián)模式。研究顯示，與智商關(guān)系密切的細(xì)胞大多分布在大腦，與血紅蛋白濃度相關(guān)的細(xì)胞主要集中在肝臟，而與身高相關(guān)的細(xì)胞則分布在軟骨……

“我們可以在動(dòng)物中找到與人類疾病相關(guān)的細(xì)胞，為建立更準(zhǔn)確的疾病模型提供可能?！彼瘟㈥?yáng)表示。

僅僅是一個(gè)開(kāi)始

找到基因變異的細(xì)胞定位后，gsMap如何幫助治療或預(yù)防疾病呢？

楊劍告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：“gsMap可以幫助研究人員確定疾病發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞類型以及它們?cè)诮M織中的具體位置，使針對(duì)性的治療成為可能。”

在研究精神分裂癥、抑郁癥等復(fù)雜腦疾病及智商等性狀時(shí)，團(tuán)隊(duì)借助gsMap探索了不同腦區(qū)與精神疾病及認(rèn)知功能相關(guān)的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，谷氨酸能神經(jīng)元在多種腦疾病和性狀中關(guān)聯(lián)顯著。結(jié)合藥物數(shù)據(jù)庫(kù)，他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉深部的高表達(dá)基因在精神藥物靶點(diǎn)基因中的富集程度是其他大腦皮層區(qū)域的16倍，凸顯了該腦區(qū)對(duì)抑郁癥干預(yù)和靶向治療的關(guān)鍵作用。

在藥物研發(fā)方面，楊劍指出，gsMap能確定與疾病相關(guān)的細(xì)胞靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)更有效的藥物提供可能的方向。

如果將來(lái)這一研究成果可以應(yīng)用，復(fù)雜疾病的治療將無(wú)須全身給藥，而是定向遞送到特定細(xì)胞類型和位置，從而減少副作用并提高治療效果。楊劍形象地比喻道：“這就像導(dǎo)彈精準(zhǔn)打擊某個(gè)具體目標(biāo)，而非無(wú)差別地轟炸整座城市?！?/p>

20余年來(lái)，楊劍一直專注于復(fù)雜性狀的遺傳基礎(chǔ)領(lǐng)域。他認(rèn)為，確定基因如何影響復(fù)雜疾病，不僅是科學(xué)問(wèn)題，更具有重要的社會(huì)意義。

楊劍指出，在科學(xué)層面，理解人與人之間的基因差異，以及這些差異如何影響疾病的發(fā)生和發(fā)展，直接關(guān)系到對(duì)疾病的理解與治療效果；在社會(huì)層面，在全球老齡化進(jìn)程加速的背景下，慢性疾病的負(fù)擔(dān)越發(fā)沉重，如果這些復(fù)雜疾病的病因難以探究和根除，就會(huì)給社會(huì)經(jīng)濟(jì)和人民健康帶來(lái)巨大壓力。

因此，確定哪些基因?qū)膊∮兄匾绊?，這些基因在哪些細(xì)胞中起作用，以及在身體的哪個(gè)部位分布，是當(dāng)前亟須回答的關(guān)鍵問(wèn)題。

楊劍表示：“我們的研究?jī)H僅是一個(gè)開(kāi)始。隨著研究的不斷深入，我們期待更多的科研人員、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和相關(guān)行業(yè)參與進(jìn)來(lái)，開(kāi)辟新的研究方向和應(yīng)用途徑，為復(fù)雜疾病的預(yù)防和治療提供新策略，為提高全球公共健康水平作出貢獻(xiàn)?！?/p>

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08757-x

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)