乳腺癌如今已經(jīng)越來(lái)越可治療，但有時(shí)這種疾病即使在患者被宣布康復(fù)多年后仍可能復(fù)發(fā)?？茖W(xué)家們長(zhǎng)期懷疑，這與一些脫離原發(fā)腫瘤的癌細(xì)胞在體內(nèi)“沉睡”有關(guān)，這些細(xì)胞可能藏匿在乳腺或其他器官中，并在多年后“蘇醒”。

近日，以色列魏茨曼科學(xué)研究所的以色列國(guó)家獎(jiǎng)得主、免疫與再生生物學(xué)系的Yosef Yarden教授團(tuán)隊(duì)在《Science Signaling》期刊上發(fā)表研究成果，首次揭示了乳腺癌細(xì)胞如何進(jìn)入休眠狀態(tài)，并為何復(fù)發(fā)時(shí)更加兇猛。

癌細(xì)胞的“返祖”之路

女性乳腺組織在從胚胎發(fā)育、青春期、妊娠到產(chǎn)后泌乳的不同階段不斷經(jīng)歷變化。這些變化伴隨著細(xì)胞形態(tài)的轉(zhuǎn)變：從早期的間充質(zhì)狀態(tài)（細(xì)胞呈圓形，活躍且快速分裂）轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓纳掀顟B(tài)（細(xì)胞較為立方，分裂變慢）。

在正常情況下，這種轉(zhuǎn)變是受控的，但如果失控，成熟細(xì)胞可能會(huì)“返祖”，重新獲得間充質(zhì)狀態(tài)的特征，從而迅速增殖、形成腫瘤，甚至擴(kuò)散到全身。然而，當(dāng)癌細(xì)胞擴(kuò)散后，它們有時(shí)反而會(huì)“返老還童”，回歸到靜止的成熟狀態(tài)，進(jìn)入一種“休眠”狀態(tài)。

誘導(dǎo)癌細(xì)胞“入睡”

由于癌細(xì)胞進(jìn)入休眠的過(guò)程與上皮細(xì)胞成熟過(guò)程高度相似，Yarden實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家假設(shè)：是否可以通過(guò)模擬自然過(guò)程來(lái)主動(dòng)誘導(dǎo)癌細(xì)胞休眠？

為此，他們與海法大學(xué)Dr. Dalit Barkan合作，利用三維腫瘤微環(huán)境模型，研究由人類三陰性乳腺癌（最具侵襲性的類型）改造而來(lái)的癌細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)由Diana Drago-Garcia博士領(lǐng)導(dǎo)，他們通過(guò)基因工程手段提高癌細(xì)胞中兩種OVOL蛋白的表達(dá)。OVOL蛋白在上皮細(xì)胞分化中扮演關(guān)鍵角色。

結(jié)果顯示，OVOL蛋白的高表達(dá)可顯著抑制癌細(xì)胞的生命周期，使其進(jìn)入休眠狀態(tài)。并且在植入人類腫瘤組織的雌性小鼠中，這種過(guò)表達(dá)也能抑制癌癥生長(zhǎng)。

“好消息”背后的隱憂

盡管誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入休眠聽(tīng)起來(lái)是治療乳腺癌的一種希望，但研究人員發(fā)現(xiàn)，許多乳腺癌患者的組織中本就存在較高水平的OVOL1蛋白。這提示：雖然OVOL1在短期內(nèi)有助于抑制腫瘤，但長(zhǎng)期看，它可能為癌細(xì)胞“潛伏”提供了溫床。

當(dāng)機(jī)體環(huán)境發(fā)生變化（例如激素水平下降）時(shí)，OVOL1水平可能降低，從而觸發(fā)癌細(xì)胞復(fù)蘇——而復(fù)發(fā)后的癌癥，往往更具侵襲性。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，一些生長(zhǎng)因子能提高OVOL1水平，而雌激素則會(huì)抑制它。這也與臨床觀察相符：雌激素受體水平較低、而OVOL1水平較高的患者，癌癥更容易復(fù)發(fā)且預(yù)后較差。

Yarden指出：“這些發(fā)現(xiàn)提示我們，可以嘗試通過(guò)控制體內(nèi)激素和OVOL1的水平，來(lái)預(yù)防癌細(xì)胞休眠，或阻止其蘇醒。例如，在更年期后，脂肪組織會(huì)接管雌激素的產(chǎn)生，肥胖可能因此增加癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

沉睡中的改變

為什么休眠后的癌癥會(huì)更難治療？研究人員追蹤了OVOL1啟動(dòng)休眠的分子信號(hào)路徑，發(fā)現(xiàn)這一過(guò)程會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)自由基的大量積累——這些不穩(wěn)定分子可引發(fā)廣泛的細(xì)胞損傷，進(jìn)而阻斷細(xì)胞周期，使癌細(xì)胞進(jìn)入休眠。

更令人震驚的是，這些自由基同時(shí)會(huì)氧化細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)，破壞其完整性，并削弱三個(gè)關(guān)鍵DNA修復(fù)蛋白的功能。與特拉維夫大學(xué)的Yosef Shiloh教授合作的研究進(jìn)一步證實(shí)了這些細(xì)胞在休眠中積累突變。

這意味著，所謂的“沉睡”并非真正的靜止?fàn)顟B(tài)，而是一種持續(xù)受到氧化應(yīng)激的特殊階段。這種“睡眠中的演變”讓癌細(xì)胞在復(fù)蘇后，變得更具抗藥性和侵襲性。

Yarden總結(jié)道：“我們挑戰(zhàn)了癌細(xì)胞在休眠狀態(tài)中處于靜止的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。我們的研究表明，這一過(guò)程實(shí)際上是一場(chǎng)深層次的細(xì)胞演變。這不僅對(duì)乳腺癌具有重要意義，對(duì)其他會(huì)進(jìn)入休眠的癌種，也可能帶來(lái)新的治療方向。”

參考文獻(xiàn)：Diana Drago-Garcia et al, Re-epithelialization of cancer cells increases autophagy and DNA damage: Implications for breast cancer dormancy and relapse,?Science Signaling?(2025).?DOI: 10.1126/scisignal.ado3473

編輯：王洪

排版：李麗