近日，哈佛醫(yī)學院Blavatnik研究所的科學家在頂級期刊《Cell》發(fā)表研究，首次揭示了一種名為Integrator的基因讀取質(zhì)量控制機制失效后會在細胞內(nèi)引發(fā)一系列異常，最終可能導致癌癥、神經(jīng)退行性疾病等嚴重疾病。

Integrator突變帶來的“隱形傷害”

該研究由哈佛醫(yī)學院生物化學與分子藥理學教授Karen Adelman領導，其團隊發(fā)現(xiàn)，當Integrator蛋白復合體發(fā)生突變時，細胞內(nèi)會大量堆積異常的、未成熟的RNA分子。這些“殘次品”RNA不僅未能正確完成基因的轉(zhuǎn)錄過程，還含有本應被剪除的內(nèi)含子序列（introns），給細胞帶來持續(xù)性壓力。

“以往我們關(guān)注的都是成熟、全長的RNA分子，而這次我們發(fā)現(xiàn)，被大多數(shù)研究忽略的不完全RNA，可能才是真正導致疾病癥狀的元兇?！盇delman表示。

不合格“參賽者”破壞基因“馬拉松”

在正常細胞中，Integrator充當著一種“審查官”的角色，確保讀取基因的轉(zhuǎn)錄機器能順利“跑完全程”，尤其是在應對非常長的基因時至關(guān)重要。

Adelman打了個形象的比喻：“就像波士頓馬拉松不會讓未經(jīng)篩選的跑者上場一樣，基因也需要確保只有合格的轉(zhuǎn)錄機器才能開始。但一旦Integrator出錯，就可能讓‘跑不動’的機器也混進來，結(jié)果就是RNA讀到一半就掉鏈子了。”

異常RNA誤觸病毒警報，誘發(fā)細胞全面應激反應

更令人震驚的是，這些異常RNA不僅未被細胞及時清除，還可折疊成雙鏈RNA（double-stranded RNA）結(jié)構(gòu)，通常這是細胞識別病毒入侵的標志。于是，細胞啟動了一種叫做整合應激反應（Integrated Stress Response, ISR）的機制，導致細胞進入持續(xù)性“警戒”狀態(tài)。

研究團隊在細胞實驗和患者組織樣本中均發(fā)現(xiàn)，攜帶Integrator突變的細胞中，這一應激反應顯著活躍。而長期的ISR激活已被證實與衰老、神經(jīng)退行性變、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)。

PKR抑制劑帶來潛在治療希望

好消息是，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)一種識別雙鏈RNA的分子**PKR（蛋白激酶R）是觸發(fā)應激反應的關(guān)鍵節(jié)點。使用PKR抑制劑可有效緩解細胞壓力反應，為未來可能的治療方向提供了希望。令人振奮的是，已有多種PKR抑制劑處于開發(fā)階段，其中包括二甲雙胍（metformin）**等已上市藥物也展現(xiàn)出一定抑制PKR的能力。

或為多種“難解”疾病提供新解釋

這項工作不僅幫助解釋了Integrator突變相關(guān)患者的復雜癥狀，也可能為其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常引發(fā)的疾病提供全新研究方向。

過去，醫(yī)生在面對某些基因突變與臨床癥狀無法對應的患者時常常陷入困惑。而今，“雙鏈異常RNA”可能成為解鎖這些“謎題”的新鑰匙。Adelman指出，如果患者在轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)基因上發(fā)現(xiàn)突變，但癥狀無法用傳統(tǒng)機制解釋，“也許可以將異常RNA列入診斷清單”。

此外，研究還指出，神經(jīng)元基因往往是人類基因組中最長的一類，這可能解釋了為何Integrator突變對神經(jīng)系統(tǒng)傷害尤為顯著。

參考文獻：Apoorva Baluapuri et al, Integrator loss leads to dsRNA formation that triggers the integrated stress response,?Cell?(2025).?DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.025

編輯：王洪

排版：李麗