近日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心杜久林課題組首次發(fā)現(xiàn)腦膜淋巴系統(tǒng)發(fā)育的大腦調(diào)控機制：神經(jīng)活動通過特定膠質(zhì)細胞亞群——slc6a11b+輻射狀星形膠質(zhì)細胞（RA）動態(tài)調(diào)控關(guān)鍵因子Vegfc的表達，并在腦膜ccbe1+成纖維細胞跨組織協(xié)作下，精密控制腦膜淋巴內(nèi)皮細胞（muLEC）的發(fā)育模式。

1787年，意大利解剖學(xué)家Paolo Mascagni在《人體淋巴管系統(tǒng)圖譜》中描述了人腦膜淋巴系統(tǒng)。2015年，芬蘭赫爾辛基大學(xué)Alitalo團隊與美國華盛頓大學(xué)Kipnis團隊分別“重發(fā)現(xiàn)”，描述了腦膜淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與相關(guān)功能。近10年的研究表明，腦膜淋巴系統(tǒng)作為大腦的“排污網(wǎng)絡(luò)”，通過清除代謝廢物、運輸免疫細胞等維持大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)。然而，這套精密系統(tǒng)如何形成以及何種細胞或信號主導(dǎo)其特異性在腦膜上的生長尚不清楚。

該團隊利用脊椎動物斑馬魚在體長時間成像的優(yōu)勢，并結(jié)合多種基因操作、神經(jīng)活動調(diào)控等手段發(fā)現(xiàn)，上調(diào)大腦神經(jīng)活動如視覺誘發(fā)等顯著增強位于軟腦膜muLEC的發(fā)育，抑制神經(jīng)活動如視覺剝奪等則導(dǎo)致muLEC發(fā)育受損。以淋巴系統(tǒng)發(fā)育所必需的因子Vegfc為線索，團隊在腦內(nèi)鑒定出特異性表達Vegfc的膠質(zhì)細胞亞群——slc6a11b+ RAs。這些細胞延伸出纖維直達腦膜表面，是腦內(nèi)Vegfc的主要來源，其缺失導(dǎo)致muLEC無法正常發(fā)育，而上調(diào)其Vegfc信號則顯著增強muLEC發(fā)育。同時，slc6a11b+ RAs的活動及其Vegfc的表達水平均受到神經(jīng)活動調(diào)節(jié)。團隊進一步發(fā)現(xiàn)，slc6a11b+RAs分泌的Vegfc前體需要位于腦膜的成纖維細胞分泌的CCBE1的協(xié)同作用，方可轉(zhuǎn)化為成熟形式的Vegfc（mVegfc）；這種跨組織間的協(xié)作將mVegfc的分布精確限制在腦膜上，確保muLEC僅分布于腦表面，避免侵入腦實質(zhì)。

該工作表明，大腦不僅是神經(jīng)信息處理中心也是自身微環(huán)境的“協(xié)調(diào)者”。神經(jīng)活動通過特定的膠質(zhì)細胞亞群動態(tài)調(diào)節(jié)腦膜淋巴內(nèi)皮的發(fā)育，揭示了全新的“神經(jīng)–膠質(zhì)–成纖維細胞–淋巴”調(diào)控軸，解釋了大腦如何根據(jù)功能需求動態(tài)調(diào)節(jié)其淋巴網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，為研究腦–免疫互作提供了新框架。同時，該發(fā)現(xiàn)詮釋了腦膜淋巴系統(tǒng)只定位于腦膜而不侵入腦實質(zhì)的原因。未來，干預(yù)這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可為探討腦膜淋巴系統(tǒng)在神經(jīng)退行性疾病等中的作用提供新視角，并為研發(fā)潛在的干預(yù)手段提供新途徑。

4月30日，相關(guān)研究成果以Neural-activity-regulated and glia-mediated control of brain lymphatic development為題，發(fā)表在《細胞》（Cell）上。研究工作得到科技創(chuàng)新-2030重大項目、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會會員項目等的支持。

神經(jīng)活動通過特定膠質(zhì)細胞亞型調(diào)控腦膜淋巴系統(tǒng)發(fā)育