40年來，相較于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）都被視為“好膽固醇”。然而，這一觀點(diǎn)在近年來受到了挑戰(zhàn)。

嘗試通過升高HDL-C來改善心血管結(jié)局的一些試驗(yàn)并沒有取得成功。甚至有報(bào)告顯示，HDL-C過高可能會(huì)增加死亡率。在糖尿病領(lǐng)域，HDL-C的管理也是一大挑戰(zhàn)。

針對(duì)悖論，來自澳大利亞貝克心臟與糖尿病研究所的專家們?cè)凇禩he Lancet Diabetes & Endocrinology》發(fā)表了對(duì)HDL-C的探討。

圖片來源：《The Lancet Diabetes & Endocrinology》官網(wǎng)

高密度脂蛋白和“好膽固醇”的區(qū)別

高密度脂蛋白（HDL）是一組異質(zhì)顆粒，這些顆粒的大小、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成都不同。

在血液循環(huán)過程中，HDL含有數(shù)百種不同的脂質(zhì)，但臨床測量的HDL-C只反映了其中的膽固醇物質(zhì)。

“好膽固醇”的說法是怎么來的？

1966年，美國科學(xué)家Gofman博士提出HDL質(zhì)量與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)，隨后英國科學(xué)家Miller提出假說，“血漿HDL的減少可能會(huì)影響膽固醇從動(dòng)脈壁的正常清除，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展”。但由于檢測技術(shù)的局限，人們將HDL-C作為HDL的替代測量值并沿用至今。

但影響心血管疾病的發(fā)病機(jī)制的，究竟是HDL-C濃度本身，還是HDL的其他特點(diǎn)，如顆粒數(shù)量大小，或HDL中的其他脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等，并不十分清楚。

隨著HDL-C這一指標(biāo)在臨床應(yīng)用越來越普遍，公眾對(duì)“好膽固醇”的說法廣泛認(rèn)可，人們逐漸傾向于認(rèn)為HDL-C濃度與心血管風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

膽固醇的動(dòng)態(tài)運(yùn)輸：蛋白質(zhì)“列車”和脂質(zhì)“乘客”

要理解“好膽固醇”假說的挑戰(zhàn)，就要回到高密度脂蛋白和“好膽固醇”的區(qū)別的區(qū)別。對(duì)于HDL對(duì)脂質(zhì)的動(dòng)態(tài)代謝而言，HDL-C是一個(gè)靜態(tài)、不完美的臨床指標(biāo)。

HDL的蛋白質(zhì)成分主要是載脂蛋白A1。如果將其比作一輛列車，在血液循環(huán)的過程中，會(huì)有數(shù)百種不同的脂質(zhì)作為“乘客”上車，在外圍組織的各個(gè)站點(diǎn)（如細(xì)胞、其他脂蛋白）也不斷有“乘客”下車。

也就是說，HDL“列車”上的脂質(zhì)“乘客”是不斷變化的。這些“乘客”中，膽固醇比例很高，但并沒有超過半數(shù)（約10%游離膽固醇和35%膽固醇酯）。

而肝臟就像一個(gè)“中央車站”，在這里，大多脂質(zhì)“乘客”會(huì)下車并進(jìn)行代謝。HDL可以重新發(fā)車去載新的“乘客”。同時(shí)，肝臟也是的HDL合成中心。

▲脂質(zhì)運(yùn)輸系統(tǒng)示意圖，藍(lán)車為HDL，黃車為LDL，所謂的“好膽固醇”和其他脂質(zhì)都是這些“列車”上的“乘客”（圖片來源：參考資料[1]）

在這個(gè)系統(tǒng)中，最重要的功能就是對(duì)膽固醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，也就是HDL會(huì)不斷將膽固醇從外周組織運(yùn)輸?shù)礁闻K，這可能有助于逆轉(zhuǎn)膽固醇在動(dòng)脈外周積聚，后者會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。此外，HDL顆粒還與很多其他動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)功能相關(guān)，包括抗氧化、抗血栓形成、抗炎、代謝和血管舒張功能等。

不難理解， HDL-C這個(gè)指標(biāo)，相當(dāng)于只是在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)，HDL“列車”上的膽固醇“乘客”總量。人們通過HDL-C來代替評(píng)估HDL對(duì)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)以及其他可能有益心血管的活動(dòng)。

HDL-C水平高 ≠ 膽固醇被順利代謝

雖然較高的HDL-C濃度通常表明人體系統(tǒng)正在運(yùn)輸和排泄更多膽固醇，但情況未必總是如此。車上乘客多，不等于運(yùn)輸效率高——可能車開得很慢，或者乘客在中央車站壓根沒法下車，而是困在車上了。在這些情況下，HDL-C濃度高并不能代表HDL有助于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

另外，由于HDL顆粒和外周細(xì)胞之間的膽固醇交換是雙向的，載滿膽固醇的HDL也可能反而將膽固醇又帶去了外周細(xì)胞。

事實(shí)上，也有研究表明，HDL-C水平非常高的個(gè)體，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率和死亡率可能會(huì)升高。

這也潛在解釋了一些CETP抑制劑為什么無效，CETP抑制劑通過抑制膽固醇向其他脂蛋白的轉(zhuǎn)移來提高HDL-C水平，但外周細(xì)胞中膽固醇的凈清除率可能并沒有增加。

▲CETP抑制劑的作用機(jī)制：阻止膽固醇從HDL“列車”離開。（圖片來源：參考資料[1]）

2型糖尿病和HDL

由于HDL和葡萄糖代謝之間復(fù)雜的相互作用，在2型糖尿病中，HDL-C指標(biāo)和心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)更加復(fù)雜。

2型糖尿病患者體內(nèi)，由于肝臟胰島素抵抗，極低密度脂蛋白（VLDL）“列車”上的甘油三酯會(huì)增加，而甘油三酯在移動(dòng)到HDL的過程中，會(huì)把原本HDL中的膽固醇都“擠下車”，從而降低了HDL-C濃度。而且，富含甘油三酯的HDL“列車”在系統(tǒng)中很容易被清除，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致HDL數(shù)量也減少。

2型糖尿病會(huì)誘導(dǎo)HDL功能障礙。近一半2型糖尿病患者的HDL-C水平偏低，而2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)是非2型糖尿病患者的兩倍以上。同時(shí)，HDL濃度過低和功能失調(diào)也可能影響骨骼肌葡萄糖攝取和胰島素分泌，進(jìn)一步損害患者的糖代謝功能。

▲2型糖尿病患者體內(nèi)，甘油三酯會(huì)把膽固醇“擠”下HDL，HDL功能受損也會(huì)反過來影響血糖代謝（圖片來源：參考資料[1]）

那么，測量HDL有意義嗎？

靜態(tài)測量“乘客”（HDL-C）或“列車”（HDL）都不能完全代表HDL-C代謝系統(tǒng)。

隨著人們對(duì)HDL顆粒組成和功能了解的不斷深入，以及脂質(zhì)組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)在已經(jīng)能夠測量HDL中的數(shù)百種脂質(zhì)和超過90種蛋白質(zhì)。

比起HDL-C，現(xiàn)在人們更關(guān)注HDL轉(zhuǎn)運(yùn)并促進(jìn)膽固醇代謝功能對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響。但從臨床應(yīng)用的角度，直接將HDL作為指標(biāo)并不十分合適，在膽固醇以外，HDL中其他可能預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的活性成分或許更值得關(guān)注。

小結(jié)

作者提出，雖然不完美，目前HDL-C以及LDL-C、甘油三酯等都仍然是評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要組成部分。但隨著我們對(duì)HDL的生理學(xué)理解，單純將HDL-C視為“好膽固醇”似乎有些過時(shí)了，“好膽固醇”越多越好的教條也應(yīng)當(dāng)被打破。

更重要的是，應(yīng)當(dāng)避免過度根據(jù)HDL-C來判斷預(yù)后，也不推崇通過藥物或其他療法來提高HDL-C濃度。預(yù)防心血管疾病，多方面風(fēng)險(xiǎn)因素的調(diào)整更為重要，尤其是對(duì)于2型糖尿病患者，HDL-C指標(biāo)遠(yuǎn)不能代表他們的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

本文轉(zhuǎn)載自“醫(yī)學(xué)新視野”

參考資料：

[1] Angie S Xiang, et al., (2019). Rethinking good cholesterol: a clinicians’ guide to understanding HDL. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(19)30003-8