“這是可針對(duì)多種癌癥類型的治療性疫苗?！眹?guó)家納米科學(xué)中心研究員楊延蓮告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，它能將腫瘤細(xì)胞抑制效果提升5至7倍?！?/p>

癌癥治療一直面臨術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的巨大挑戰(zhàn)。在導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的諸多因素中，腫瘤干細(xì)胞（CSCs）起著舉足輕重的作用。因此，清除腫瘤干細(xì)胞對(duì)阻斷腫瘤復(fù)發(fā)至關(guān)重要，但目前仍缺乏有效的干預(yù)策略。

近日，楊延蓮團(tuán)隊(duì)聯(lián)合新加坡國(guó)立大學(xué)教授陳小元團(tuán)隊(duì)，成功構(gòu)建出一種表觀遺傳調(diào)控抗原集成化仿生納米疫苗，解決了抗原交叉提呈效率的關(guān)鍵難題，為清除腫瘤干細(xì)胞、抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了新策略。相關(guān)研究成果已在《自然—納米技術(shù)》發(fā)表。

擒賊擒王，殲滅腫瘤“精銳部隊(duì)”

干細(xì)胞是一類具有自我更新和無(wú)限增殖能力的細(xì)胞，它擁有兩項(xiàng)特殊能力：一是可以不斷自我復(fù)制，產(chǎn)生更多相同的細(xì)胞；二是能夠分化成不同類型的細(xì)胞。因此在人體生長(zhǎng)發(fā)育、組織損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

遺憾的是，人類的“勁敵”腫瘤也有自己的“干細(xì)胞”。

“腫瘤干細(xì)胞具有自我更新和分化能力，它不但能增殖生成腫瘤細(xì)胞，還可分化出異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞群體，加速腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?！睏钛由徴f(shuō)，如果把腫瘤看作‘?dāng)耻姟[瘤干細(xì)胞就是他們的‘特種兵’，是‘精銳部隊(duì)’。它也像一粒種子，在藥物濃度高時(shí)會(huì)休眠一段時(shí)間，從而逃避藥物‘獵殺’，一旦條件適宜，它就會(huì)在不同的器官和組織處增殖、種植，只有徹底消滅腫瘤干細(xì)胞，才有可能抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。”

目前，人們掌握了多種治療方法，其中靶向化療、抗體治療能有效殺死腫瘤細(xì)胞，且對(duì)人體傷害較小。但這些療法很難對(duì)付腫瘤干細(xì)胞，如果這些“種子”尚在，它很可能會(huì)“卷土重來(lái)”。

“即使花了很大力氣，殺死95%至99%的腫瘤細(xì)胞，殘留的5%至1%的腫瘤干細(xì)胞仍會(huì)形成‘燎原之勢(shì)’。”楊延蓮補(bǔ)充說(shuō)“所以，我們必須堵住這個(gè)漏洞，徹底殺死腫瘤干細(xì)胞，從而抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?！?/p>

團(tuán)隊(duì)合影 。受訪者供圖

集成化納米疫苗效果顯著

2021年，楊延蓮團(tuán)隊(duì)開(kāi)始針對(duì)表觀遺傳調(diào)控進(jìn)行研究。很快，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)基于腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤干細(xì)胞特異性抗原集成化表達(dá)的腫瘤細(xì)胞納米囊泡，能同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行免疫清除。

這讓團(tuán)隊(duì)非常激動(dòng)，但真正的挑戰(zhàn)也隨之而來(lái)。研究人員要弄清楚這個(gè)過(guò)程中，這種集成化納米疫苗到底通過(guò)什么樣的免疫反應(yīng)抑制腫瘤干細(xì)胞。“要闡明抗原遞呈途徑和相關(guān)機(jī)制，及是否引起腫瘤干細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)等問(wèn)題?！睏钛由徴f(shuō)，“這要通過(guò)充分的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，因此也是真正的挑戰(zhàn)?！?/p>

因?yàn)闂钛由徰芯繂T和該論文第一作者、國(guó)家納米科學(xué)中心畢業(yè)博士生游青（現(xiàn)為新加坡國(guó)立大學(xué)博士后）的學(xué)術(shù)背景為化學(xué)、藥學(xué)和納米科技專業(yè)。她們通過(guò)與新加坡國(guó)立大學(xué)楊潞齡醫(yī)學(xué)院教授陳小元合作，同時(shí)在研究過(guò)程中得到中國(guó)科學(xué)院生物物理所研究人員的幫助，使該研究工作中機(jī)制驗(yàn)證更嚴(yán)謹(jǐn)扎實(shí)。

當(dāng)前，“動(dòng)物福利”廣受關(guān)注，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)往往需要相關(guān)機(jī)構(gòu)審批。作為國(guó)家納米科學(xué)中心倫理委員會(huì)成員和曾經(jīng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)成員，楊延蓮更加注重保護(hù)動(dòng)物福利。一方面，要盡量減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量。另一方面，免疫機(jī)理驗(yàn)證必須有嚴(yán)謹(jǐn)扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)支撐，一定要保證足夠的統(tǒng)計(jì)量。

“通過(guò)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在確保實(shí)驗(yàn)效果的基礎(chǔ)上，最大限度減少動(dòng)物用量，同時(shí)也降低了實(shí)驗(yàn)成本。”楊延蓮說(shuō)。

最終，研究人員發(fā)現(xiàn)通過(guò)靶向樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的甲基化識(shí)別蛋白，可以有效降低樹(shù)突狀細(xì)胞的溶酶體蛋白酶表達(dá)，降低集成化抗原的降解，提高了抗原交叉提呈效率。

“與無(wú)疫苗治療組相比，抗原交叉提呈效率提高了近兩倍，增強(qiáng)了納米疫苗的免疫效力?！庇吻嗾f(shuō)，“該疫苗顯著抑制腫瘤增殖及腫瘤干細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，與無(wú)疫苗治療組相比，腫瘤抑制率顯著提高?！?/p>

游青。受訪者供圖

AI制圖

治療性疫苗臨床轉(zhuǎn)化前景廣闊

“簡(jiǎn)單說(shuō)，這是種治療性疫苗。”楊延蓮說(shuō)。

疫苗通常面向健康人群，起到預(yù)防作用。這款疫苗雖然能像藥物一樣有治療作用，但作用機(jī)制卻和疫苗相似。

“把它叫作疫苗是因?yàn)樗淖饔脵C(jī)制和預(yù)防類疫苗相似，能通過(guò)激發(fā)人體自身免疫功能達(dá)到治療目的。”楊延蓮說(shuō)，“常規(guī)藥物治療時(shí)，一旦藥物濃度降低，療效就可能產(chǎn)生折扣，而這種治療性納米疫苗集成了同時(shí)針對(duì)普通腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的抗原，通過(guò)激活免疫發(fā)揮治療作用，因此能夠長(zhǎng)期有效。”

研究團(tuán)隊(duì)利用自身的納米技術(shù)優(yōu)勢(shì)，把核酸和蛋白制成一種納米結(jié)構(gòu)，再把它載入納米囊泡中，提高了載帶效率。這種通過(guò)工程化改造來(lái)源細(xì)胞，并利用納米囊泡外殼載體集成了兩種抗原的策略顯著提升了抗腫瘤治療效果。

前期實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)選擇發(fā)病率較高的乳腺癌和相對(duì)兇險(xiǎn)的黑色素瘤進(jìn)行。這兩種腫瘤一種發(fā)生在內(nèi)部腺體，一種發(fā)生在皮膚表層，因此更具代表性。

“這項(xiàng)研究中，不管是集成化抗原靶向腫瘤干細(xì)胞，載帶小核酸的納米囊泡技術(shù)，還是靶向調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞溶酶體，提升抗原提呈效率等方面都非常有創(chuàng)意?！睏钛由彛岸?，這是一套‘通用型’的治療思路，對(duì)大多數(shù)腫瘤都有效，疫苗的治療效果非常理想，因此具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。研究團(tuán)隊(duì)下一步目標(biāo)是將其做成注射類針劑，以治療性疫苗策略惠及病患”。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41565-025-01952-x

來(lái)源：《中國(guó)科學(xué)報(bào)》、《自然—納米技術(shù)》