近年來，華人學者在全球生命科學領域，正做出越來越多的重要貢獻。今日，我們很高興地看到，在最新上線的12篇《細胞》科研論文中，有3篇來自華人團隊的工作。此外在今日最新一期《科學》雜志上，也刊登有2篇華人團隊的重要研究。今天的這篇文章中，學術經緯將向各位讀者介紹這些論文。

論文標題：Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity

通訊作者：沈南研究員、楊力研究員、陳玲玲研究員

論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.046

“環(huán)形RNA”（circular RNAs，縮寫circRNAs）是一類特殊的RNA。它來自mRNA前體中的外顯子反向剪接，并在細胞內有廣泛表達。然而，目前我們對于其功能的了解還并不深入。在這篇研究中，來自中科院上海生命科學研究所的沈南研究員、楊力研究員、以及陳玲玲研究員聯(lián)合領銜的團隊在這一領域做出了新的突破。

研究中，他們指出環(huán)形RNA會形成16-26 bp的“不完美雙鏈結構”（imperfect RNA duplexes），并能夠抑制由雙鏈RNA激活的蛋白激酶（PKR），而后者與先天免疫反應有關。具體來看，當出現(xiàn)病毒感染，或是在聚肌胞苷酸（可模擬病毒感染）的刺激下，環(huán)形RNA會被RNaseL所降解。于是，PKR的抑制會被解除，從而激活先天免疫反應，對抗感染。

有趣的是，在一些罹患自身免疫疾病的患者體內，研究人員們發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA的水平有所降低，PKR的磷酸化也會得到增強。而通過過量表達形成雙鏈結構的環(huán)形RNA，能有效削弱異常的PKR激活級聯(lián)反應。這些發(fā)現(xiàn)也表明環(huán)形RNA可能參與到了自身免疫疾病之中，為理解這些疾病的機理，尋找潛在的治療靶點提供了新的思路。

論文標題：An Excitatory Circuit in the Perioculomotor Midbrain for Non-REM Sleep Control

通訊作者：丹揚教授

論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.041

早在100多年前，人們就猜測中腦的動眼神經區(qū)域（pIII region）是睡眠調控中心，但后續(xù)關于這一假說的研究卻并不多見。本篇論文中，綜合多種技術方法，丹揚教授團隊發(fā)現(xiàn)pIII神經元能夠促進非快速動眼期的睡眠。光極記錄結果表明，pIII中表達有“降鈣素基因相關多肽alpha”（CALCA）的谷氨酸能神經元在非快速動眼期睡眠中具有活性。而通過光遺傳學和化學遺傳學技術來激活/抑制特定的神經元，研究人員們發(fā)現(xiàn)這些神經元能夠明顯促進非快速動眼期的睡眠。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在pIII區(qū)域內，表達有CALCA的神經元會與另一批表達膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）的神經元形成連接，而后者的激活同樣會促進非快速動眼期的睡眠。研究人員們還發(fā)現(xiàn)，CALCA神經元與CCK神經元都會映射到視前下丘腦，而CALCA神經元還可以映射到后腹內側髓質。這些映射都能夠促進非快速動眼期的睡眠。

綜合來看，這些研究結果回答了一個100多年來的未解之謎，確認了pIII區(qū)域的確是一個調控睡眠的中心。此外，該研究還解釋了多種谷氨酸能神經元能如何通過局部連接和長距離的映射，來促進非快速動眼期睡眠。

論文標題：Proteogenomic Analysis of Human Colon Cancer Reveals New Therapeutic Opportunities

通訊作者：Karin D. Rodland教授、Daniel C. Liebler教授、Tao Liu教授、Bing Zhang教授

論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.030

在這項由貝勒醫(yī)學院Bing Zhang教授主導（Lead Contact）的研究里，科學家們首次對結腸癌的蛋白基因組進行了詳盡的分析。具體來看，他們比較了結腸癌腫瘤組織與臨近的健康組織，做了蛋白組學和磷酸化蛋白質組學的比較，探索已知和潛在的新型生物標志物、藥物靶點、以及腫瘤抗原。

研究人員們指出，蛋白基因組研究不僅指出了諸如拷貝數(shù)目驅動因素和突變驅動新抗原等需要優(yōu)先考慮的靶標，還帶來了新的發(fā)現(xiàn)。譬如，數(shù)據(jù)表明Rb蛋白的磷酸化與結腸癌增殖，以及細胞凋亡的減少有關，解釋了為何這一經典的腫瘤抑制蛋白在結腸癌中水平會出現(xiàn)上升，并表明靶向Rb蛋白磷酸化有望成為新型治療思路。

“這是首個在結腸癌患者的組織樣本中分析所有蛋白質和基因的研究，它比較了腫瘤組織和臨近的健康組織，” Bing Zhang教授說道：“我們不僅確認了以前找到的結腸癌分子標志物，還發(fā)現(xiàn)了腫瘤組織與健康組織會產生不同的蛋白，這可能對未來的研究帶來價值?！?/p>

這一研究的數(shù)據(jù)已向大眾公開，搜索LinkedOmics即可訪問使用。研究人員們期望這些洞見能夠帶來攻克結腸癌的新思路。

論文標題：PAC, an evolutionarily conserved membrane protein, is a proton-activated chloride channel

通訊作者：Zhaozhu Qiu教授

論文地址：https://doi.org/10.1126/science.aav9739

人體細胞對于體內的酸堿度非常敏感。當組織周邊出現(xiàn)異常的酸化時，就會引起組織疼痛和損傷，這也是缺血、癌癥、以及炎癥疾病的一些特征。然而，細胞如何應對酸性環(huán)境背后的分子機制卻一直沒有得到很好的闡明。

在這項研究里，由約翰·霍普金斯大學的Zhaozhu Qiu教授領銜的一支團隊使用了一種無偏倚（unbiased）的RNAi干擾篩選手段，找到了一種叫做PAC的蛋白，它能夠行使質子激活的通道（proton-activated channel）作用，可幫助細胞應對酸性環(huán)境。

具體來看，這一蛋白具有兩個潛在的跨膜蛋白結構域，與先前所有發(fā)現(xiàn)的通道都有所不同。在小鼠中敲除Pac后，會抑制神經元產生由其蛋白通道介導的電流，并可以減少缺血性中風帶來的大腦損傷。研究人員們指出，PAC的廣泛表達，表明它在許多不同的組織中可能扮演了重要的生理和病理角色。理解這一蛋白的作用，有望幫助我們理解中風后組織損傷等一系列現(xiàn)象。

論文標題：Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro

通訊作者：鄧宏魁教授、盧實春教授、袁正宏教授

論文地址：https://doi.org/10.1126/science.aau7307

這項由北京大學鄧宏魁教授、解放軍總醫(yī)院盧實春教授、以及復旦大學袁正宏教授聯(lián)合課題組帶來的重磅研究在人類肝細胞體外培養(yǎng)系統(tǒng)的建立上帶來了突破！

通常來講，從人體中分離出的原代肝細胞會在體外快速失去它們的功能與特征，因此讓我們難以建立有效的肝臟疾病模型，限制了體外藥物篩選系統(tǒng)的建立。而本篇發(fā)表于《科學》的研究則介紹了一種簡單有效的方法。利用含有5種特殊化學物質的培養(yǎng)基，研究人員們能夠在體外維持原代肝細胞的功能。這有望讓我們研究病毒的生命周期，或是在體外重現(xiàn)乙肝病毒對肝臟帶來的長期影響。對于藥物篩選，研發(fā)新型抗病毒藥物來說，這項研究的重要意義不言而喻。

來源：學術經緯