在大腦發(fā)育期間，神經(jīng)干細(xì)胞在不同的時(shí)間點(diǎn)產(chǎn)生不同類型和功能的神經(jīng)元，而涉及更高認(rèn)知功能的大腦皮層區(qū)域，干細(xì)胞能夠分化出數(shù)十億種不同類型的神經(jīng)元。

在 5 月 10 日 Science 雜志發(fā)表的一項(xiàng)最新研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)（ University of Geneva）和奧地利科學(xué)技術(shù)研究所（IST Austria）的神經(jīng)科學(xué)家，使用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序來研究小鼠腦發(fā)育早期細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征。研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，新皮質(zhì)干細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷各種成熟狀態(tài)，每種狀態(tài)都會(huì)導(dǎo)致一種獨(dú)特的神經(jīng)元類型。而正確神經(jīng)元類型的產(chǎn)生與特定蛋白質(zhì)復(fù)合物密切相關(guān)。

圖 | 胚胎小鼠大腦皮質(zhì)共焦圖像，綠色：干細(xì)胞；紅色：中間祖階段；白色：最后形成的神經(jīng)元；藍(lán)色：細(xì)胞核（來源：IST Austria/Hippenmeyer Group）

大腦皮質(zhì)覆蓋于大腦兩半球的灰質(zhì)，是高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，由神經(jīng)元、神經(jīng)纖維及神經(jīng)膠質(zhì)構(gòu)成。人類大腦皮質(zhì)上有大量的皺起，稱為回，回間的淺隙稱為溝，深而寬的溝稱為裂。

溝回的存在大大增加了皮質(zhì)的面積。雖然大腦皮質(zhì)層只有幾毫米厚，但卻包含超過 150 億個(gè)神經(jīng)元，這些神經(jīng)元處理著大腦中絕大部分復(fù)雜信息，以使我們有意識(shí)地體驗(yàn)和感知世界。

如果在胚胎大腦皮質(zhì)發(fā)育過程中出現(xiàn)任何問題，都可能導(dǎo)致與神經(jīng)發(fā)育和精神疾病相關(guān)的嚴(yán)重功能障礙，包括自閉癥或精神分裂癥。然而，一直以來科學(xué)家們對(duì)于在大腦發(fā)育過程中神經(jīng)干細(xì)胞如何構(gòu)建大腦皮質(zhì)層尚不完全清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)系的 L. Telley 和奧地利科學(xué)技術(shù)研究所的 Simon Hippenmeyer 教授等人，認(rèn)為特定的調(diào)節(jié)蛋白可能參與控制不同基因表達(dá)程序的時(shí)間依賴性激活。

研究人員發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，即所謂的 Polycomb Repressive Complex 2（PRC2），它只在早期干細(xì)胞中高表達(dá)，但在晚期干細(xì)胞中表達(dá)很少。為了探究PRC2是否確實(shí)能夠調(diào)節(jié)干細(xì)胞的時(shí)間成熟，研究人員使用小鼠遺傳學(xué)研究方法，消除了發(fā)育期間皮質(zhì)干細(xì)胞中的 PRC2 活性，結(jié)果證明了他們的假設(shè)是正確的。

圖 | 具有 PRC2 的正常皮層發(fā)育（上）與不具有 PRC2 的不規(guī)則皮層發(fā)育（下）。不同的顏色代表皮質(zhì)干細(xì)胞的不同成熟階段，以及在不同時(shí)間點(diǎn)產(chǎn)生的不同類型神經(jīng)元。沒有 PRC2，干細(xì)胞成熟過快，因此產(chǎn)生的神經(jīng)元數(shù)量太少，導(dǎo)致小頭畸形（來源：IST Austria/Hippenmeyer Group）

PRC2 的失活，使得干細(xì)胞無法遵循其正常成熟途徑，并產(chǎn)生嚴(yán)重后果。在沒有 PRC2 的情況下，干細(xì)胞成熟得太快，因此在錯(cuò)誤的時(shí)間窗口期間產(chǎn)生了錯(cuò)誤類型的神經(jīng)元。更具戲劇性的是，產(chǎn)生的神經(jīng)元總數(shù)也大幅減少，這導(dǎo)致皮質(zhì)變小且具有不正確的神經(jīng)元細(xì)胞類型組成，也稱為小頭畸形。

奧地利科學(xué)技術(shù)研究所的 Nicole Amberg 表示，“研究結(jié)果揭示了大腦發(fā)育的精準(zhǔn)和靈敏。我們現(xiàn)在可以更清楚地了解神經(jīng)干細(xì)胞在皮質(zhì)發(fā)育過程中如何產(chǎn)生正確的神經(jīng)干細(xì)胞類型和數(shù)量。”

這項(xiàng)新的研究表明，發(fā)育中的神經(jīng)干細(xì)胞在不同的時(shí)間點(diǎn)具有特定的基因表達(dá)(轉(zhuǎn)錄)程序。當(dāng)干細(xì)胞依次經(jīng)過不同的階段時(shí)，它們將這些轉(zhuǎn)錄的“指紋”傳遞給它們產(chǎn)生的子細(xì)胞神經(jīng)元。

值得注意的是，在大腦皮質(zhì)發(fā)育的不同階段，神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出不同的特征和基因表達(dá)。在早期階段，干細(xì)胞往往具有主要調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)部過程的程序，如細(xì)胞周期控制。而在后期階段，干細(xì)胞擁有的基因表達(dá)程序越來越需要外部信號(hào)，也就是說需要環(huán)境的相互作用。

研究人員認(rèn)為，這些環(huán)境依賴性過程可以以特定區(qū)域的方式發(fā)生，并且可以解釋跨皮層區(qū)域相應(yīng)成體神經(jīng)元類型的分子多樣性。因此，在將來的研究中，理解這些環(huán)境因素在最終產(chǎn)生功能性皮層細(xì)胞過程中如何補(bǔ)充并最終超越早期轉(zhuǎn)錄過程，將會(huì)是令人關(guān)注的。

來源：麻省理工中文評(píng)論