抗腫瘤領(lǐng)域的交易一直都異?；馃幔^去一年多的交易數(shù)據(jù)顯示，該領(lǐng)域交易的火熱程度絲毫沒有減弱：2018年達成的交易總額比2017年高50%以上（圖1）。2019年伊始，全球領(lǐng)先的兩家腫瘤藥公司-百時美施貴寶（BMS）和新基（Celgene）宣布合并，交易額更是高達740億美金。

圖1、2014-2018年圍繞抗腫瘤領(lǐng)域的許可、合資、共同開發(fā)等交易數(shù)量及交易額。

有關(guān)數(shù)據(jù)集的詳細信息，請參見 Box 1。

整體來看，2018年的交易有三大特點：

一是交易總額大幅上升，但交易數(shù)量相對穩(wěn)定；

二是這些交易大都具有長期的條件性付款里程碑；

第三個特點是這些交易的實際首付款金額變化不大（圖1）。

當然，凡事都有例外，2017年，默克與阿斯利康就PARP抑制劑奧拉帕尼（Lynparza）共同開發(fā)及商業(yè)化達成一筆重磅交易，前者支付后者的首付款就高達16億美金，該交易也刷新了過去5年交易首付款的記錄。

去年的一篇題為《BioPharma Dealmakers B3–B6, March 2018》的分析報告顯示，圍繞腫瘤免疫的許可交易在過去5年占主導(dǎo)地位，2018年繼承了這一趨勢，腫瘤免疫領(lǐng)域的交易總額超過10億美元（表1）：這些交易中，只有兩筆交易以已上市項目為標的（默克與衛(wèi)材、BMS和Nektar，均圍繞PD-1新的聯(lián)合用藥開展），其它高價值的交易項目大多處于藥物發(fā)現(xiàn)及臨床前等早期研究階段。

除了腫瘤免疫處于優(yōu)勢地位以外，圍繞腫瘤領(lǐng)域的合作交易還有兩大趨勢：

1、將創(chuàng)新抗腫瘤藥引入東亞市場尤其是中國的交易越來越多。

2、圍繞新技術(shù)平臺開展的交易越來越多。

表1 ?2018年金額超過10億美金的許可交易

中國增長

過去幾年，在一系列政策法規(guī)改革的推動下，中國生物醫(yī)藥研發(fā)環(huán)境和創(chuàng)新藥市場發(fā)生了重大的變化《Nat. Rev. Drug Discov. 17, 858–859; 2018》。中國市場的一個關(guān)鍵特征是缺乏最新一代抗腫瘤藥物——尤其是以PD-1藥物為代表的生物藥?；诖?，從腫瘤領(lǐng)域的交易角度看，針對東亞市場，越來越多的中國本土公司積極從外資企業(yè)獲取創(chuàng)新藥的開發(fā)權(quán)和銷售權(quán)（圖2）。盡管這些交易的數(shù)量和金額相對較小，但中國醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展將極大推進此類交易的增長。

圖2、中國公司作為買方的抗腫瘤領(lǐng)域的許可交易，有關(guān)數(shù)據(jù)集的詳細信息，請參見 Box 1。

這些交易中，比較著名的案例有：

2018年11月，百濟神州與加拿大Zymeworks公司合作，百濟神州獲得 Zymeworks 處于臨床階段的雙特異性抗體候選藥物ZW25，以及處于臨床前階段的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）ZW49在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的開發(fā)和商業(yè)化的獨家授權(quán)。Zymeworks將獲得4000萬美元的預(yù)付款和3.9億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程金。

2018年6月，總部位于蘇州的基石藥業(yè)與美國Blueprint Medicines宣布達成獨家合作及授權(quán)許可協(xié)議，推進激酶抑制劑avapritinib、BLU-554及BLU-667在大中華地區(qū)的開發(fā)與商業(yè)化。Blueprint Medicines將收到4000萬美元的預(yù)付款和3.46億美元的里程金。同月，基石藥業(yè)與Agios公司簽署獨家許可協(xié)議，獲得ivosidenib在中國大陸、香港、澳門和臺灣的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)力（ivosidenib為治療急性髓細胞白血病和膽管癌的藥物，目前已在美國已上市，商品名為Tibsovo）。作為協(xié)議的一部分，Agios將獲得1200萬美元的預(yù)付款和4.12億美元的里程金。

再鼎醫(yī)藥因最近幾年與美國公司簽署的多項協(xié)議而格外引人矚目。2018年11月，該公司與Macro Genics就三款在研產(chǎn)品達成戰(zhàn)略合作協(xié)議（包括以HER2為靶點的單克隆抗體margetuximab，以及阻斷PD-1和LAG-3的雙特異性分子），獲得了上述產(chǎn)品在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化獨家授權(quán)。

中國公司與西方公司的合作一方面加速了海外創(chuàng)新藥物進入中國。另一方面，也加速了中國原創(chuàng)新藥的開發(fā)速度。比如，2018年底，信達生物與禮來公司合作開發(fā)的PD-1藥物達伯舒（信迪利單抗注射液）獲NMPA批準用于霍奇金淋巴瘤的治療，成為中國市場上第二個國產(chǎn)PD-1藥物。

除中國以外，東亞其他國家的制藥公司也是交易游戲的參與者。2018年11月，韓國LG化學與美國公司Cue Biopharma簽署了一項協(xié)議，獲得后者的核心產(chǎn)品CUE-101以及“T細胞靶向腫瘤免疫療法”在亞洲的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)力。根據(jù)協(xié)議，Cue Biopharma將獲得4億美元的研發(fā)里程碑金，除此之外，這筆交易還包括一筆未披露的預(yù)付款和500萬美元的股權(quán)投資。

與此同時，亞太地區(qū)的投資資本也在逐漸成熟。作為中國科技公司頂級投資者的高瓴資本（Hillhouse Capital），在2018年9月完成了一筆價值106億美元的投資，投資標的涉及醫(yī)療保健、消費、技術(shù)和服務(wù)行業(yè)，該投資金額刷新了該地區(qū)私募股權(quán)融資的記錄。

新技術(shù)平臺開展的交易越來越多

去年的交易趨勢顯示，除了中國的增長格外搶眼之外，圍繞新技術(shù)平臺開展的交易也越來越多，尤其是T細胞療法、雙特異性或多價抗體。表1顯示，盡管大型制藥公司通常是新技術(shù)的買家。但小型創(chuàng)新性公司也是不容忽視的力量，這其中最值得關(guān)注的就是Allogene的交易。2017年Gilead收購Kite后，Kite制藥的前高管Arie Belldegrun和David Chang創(chuàng)建了Allogene，該公司主要專注于打造“同種異體”的新一代的CAR-T療法。2018年4月，Allogene通過A輪融資中獲得了3億美元的巨額資金（輝瑞持有該公司25%的股權(quán)）。同月，Allogene與Cellectis等多家知名生物醫(yī)藥公司達成合作，目標就是聯(lián)合多方力量共同打造“通用型”CAR-T療法。

從技術(shù)驅(qū)動的維度來看，近幾年來許可交易所涉及的技術(shù)表明：臨床價值、注冊監(jiān)管以及商業(yè)上的成功高度協(xié)同。數(shù)據(jù)顯示，2018年交易的主要驅(qū)動因素有細胞療法、寡核苷酸、作為免疫刺激劑的其他抗原等。相反，盡管圍繞抗體的交易數(shù)量占所有交易的三分之一，但其交易額的貢獻明顯下降（圖3）。

圖3、腫瘤領(lǐng)域許可交易的技術(shù)類別；a，交易數(shù)量；b，交易金額。

有關(guān)數(shù)據(jù)集的詳細信息，請參見 Box 1，Oligonucleotides

新的替代技術(shù)也是2018年大型并購交易的關(guān)鍵驅(qū)動因素（表2）。其中，針對溶瘤病毒平臺的三項收購，從側(cè)面體現(xiàn)了制藥公司探索新的治療方式以期達到精確治療的迫切需求。

2018年金額最高的幾個交易主要集中在CAR-T細胞治療領(lǐng)域：Juno作為該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，前幾年進行了一系列的并購，鞏固了其在CAR-T細胞治療領(lǐng)域的技術(shù)優(yōu)勢。但2018年初，Celgene以90億美元將其納入麾下，從交易額來看，該交易僅次于2017年Gilead 收購Kite的那筆交易（交易額119億美元）。

在傳統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域，葛蘭素史克以略高于50億美元的價格收購了Tesaro，成了傳統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域唯一宗價值數(shù)十億美元的并購案。Tesaro的產(chǎn)品組合包括最近批準的PARP抑制劑Zejula（niraparib），以及一些包括PD-1在內(nèi)的，處于早期臨床階段的腫瘤免疫類藥物。

2018年，禮來公司斥資16億美元收購了ARMO BioScience，將后者處于胰腺癌III期臨床的聚乙二醇白介素-10候選物納入麾下。2019年年初，該公司又發(fā)動了金額更大的一筆收購，以80億美元的價格收購了Loxo腫瘤公司（該公司專注于開發(fā)基于特定遺傳缺陷的腫瘤治療藥物）。

2017年5月，默克的PD-1藥物Keytruda僅基于基因生物標記的存在而獲FDA補充批準（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤），該事件在人類的監(jiān)管史上畫上了濃墨重彩的一筆。

2018年11月，基于一項“tumor-agnostic”的開發(fā)計劃，Loxo的Vitrakvi（larotrectinib）成功獲批用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤，成為FDA批準第一個不分癌種，只看突變的廣譜抗癌靶向藥。而在這之前的2017年11月，拜耳就與該公司達成一項許可協(xié)議，僅首付款就高達4億美金。

表2 ?2018年金額超過10億美金的并購交易

展望2019

2019年初，全球排名第12位的BMS宣布收購排名第21位Celgene，這筆高達740億美元的交易將極大地擴展BMS已上市藥物的治療領(lǐng)域，尤其在血液腫瘤和炎癥領(lǐng)域。除此之外，該并購將為BMS提供一大批處于晚期臨床的管線藥物：luspatercept（用于骨髓增生異常綜合征）、ozanimod （用于炎癥性疾?。?、bb2121（用于多發(fā)性骨髓瘤）和Lisocel（用于淋巴瘤）。

Celgene的估值比交易宣布前一天的股價高出54%。如果Celgene的ozanimod、Lisocel和bb2121獲得FDA批準，資本市場將一次性地為Celgene的股東帶來每股9美元的回報。

類似此類規(guī)模的并購提高了行業(yè)對2019年的并購預(yù)期。

《BioPharma Dealmakers B3–B6, March 2018》顯示， BMS和默克在2017年腫瘤領(lǐng)域交易榜單中名列前茅。但在2018年，BMS在腫瘤治療領(lǐng)域只進行了一筆交易：與Nektar就經(jīng)過修飾的IL-2候選藥物NKT214達成36億美元合作協(xié)議（表1）。

從交易數(shù)量上來看，默克公司繼續(xù)保持了抗腫瘤領(lǐng)域的冠軍地位。

Gilead共進行了5項腫瘤領(lǐng)域的交易，其中3項價值超過10億美元，這從側(cè)面反映了Gilead從抗病毒業(yè)務(wù)向腫瘤領(lǐng)域拓展的戰(zhàn)略布局（圖4）。

圖4、全球排名前30*的公司在腫瘤領(lǐng)域的交易情況。

1、交易時間：2018年1月-2018年12月；

2、交易類型：并購、許可、合資、合作開發(fā)、資產(chǎn)轉(zhuǎn)讓；

3*：按2017年營業(yè)收入排名。

4、排名前30位的Valeant制藥公司被排除在外，因為它沒有執(zhí)行任何買方交易。

有關(guān)數(shù)據(jù)集的詳細信息，請參見 Box 1。

2018年大多數(shù)大型制藥公司在抗腫瘤領(lǐng)域都很活躍：排名前30的制藥公司中，有21家在抗腫瘤領(lǐng)域至少進行了一筆交易，這些公司的交易額約占2018年整個抗腫瘤領(lǐng)域交易額的25%。主要玩家的整合（如BMS和Celgene）在削減財力雄厚買家的同時，也要求其他參與者加大對投資組合深度和廣度的布局，而這無疑給這些參與者帶來了新的挑戰(zhàn)和壓力。

此外，被收購公司背后的領(lǐng)軍人物會繼續(xù)建立新的創(chuàng)新型企業(yè)，這一點也是抗腫瘤領(lǐng)域交易的另一個潛在趨勢。

Box 1 | 數(shù)據(jù)和方法學

1、所有抗腫瘤領(lǐng)域交易的數(shù)據(jù)均從Cortellis中提取，交易時間2014年1月日-2018年12月31日。

2、數(shù)據(jù)分析時，選擇了收購（100%或多數(shù)股權(quán)）、兼并、反向兼并、合資、單純研究和所有“許可”子類型的交易進行分析。

3、獲得初步數(shù)據(jù)后，使用“技術(shù)”分類對生成的數(shù)據(jù)集進行篩選，以排除非腫瘤領(lǐng)域的治療性交易。排除的“技術(shù)”項有：分析、生物信息學、生物標記物、診斷方法、藥物配方、藥物篩選、仿制藥、基因組技術(shù)、成像、儀器、實驗室試劑、制造、醫(yī)療和其他設(shè)備、放射性標記、服務(wù)協(xié)議和軟件。

4、所有“待定”和“終止”的交易也被排除在外。最后數(shù)據(jù)集包括以下內(nèi)容：

合并和收購（99）。

許可和合資企業(yè)（1602）。

5、在這1701筆交易中，只有471筆交易有財務(wù)細節(jié)。

6、矩陣圖(圖4)包括資產(chǎn)購買、股權(quán)購買和分拆的其他交易類型。

總之，由于下一代抗腫瘤技術(shù)臨床驗證的驅(qū)動，2018年又是一個在抗腫瘤領(lǐng)域交易強勁的一年：交易總額顯著上升，且大多高額交易標的項目尚處于早期開發(fā)階段，這一點從側(cè)面體現(xiàn)了以抗腫瘤藥為核心的生物制藥公司對新技術(shù)的強烈渴望。

“腫瘤免疫”依舊是抗腫瘤領(lǐng)域交易的關(guān)鍵詞。預(yù)計2019年，腫瘤領(lǐng)域的并購活動將繼續(xù)增加。中國對創(chuàng)新抗腫瘤創(chuàng)新藥的強烈需求，業(yè)將進一步推進該地區(qū)抗腫瘤領(lǐng)域交易的增長。

來源：科睿唯安生命科學與制藥???作者：Jamie Munro & Helen Dowden， 科睿唯安生命科學咨詢服務(wù)團隊 中文翻譯：馬樂偉