賀建奎的基因編輯嬰兒研究已經(jīng)倒掉,但這劇情還沒(méi)完。

北京時(shí)間 6 月 3 日,《自然-醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)發(fā)表的一項(xiàng)研究通過(guò)超過(guò) 40 萬(wàn)人的樣本分析發(fā)現(xiàn),攜帶兩個(gè) CCR5 基因突變拷貝的個(gè)體死亡率會(huì)增加 21%。

要知道,當(dāng)時(shí)賀建奎基因編輯嬰兒的前提是為了對(duì)抗 HIV,但他對(duì) CCR5 基因進(jìn)行編輯的后果沒(méi)有考慮周全。也就是說(shuō),依據(jù)最新論文的結(jié)論,即使賀建奎完全實(shí)現(xiàn)其實(shí)驗(yàn)預(yù)期,那么極大概率會(huì)導(dǎo)致嬰兒面對(duì)更高的健康風(fēng)險(xiǎn)。

大樣本得出的結(jié)論

賀建奎實(shí)驗(yàn)的“致命”問(wèn)題:基因編輯女嬰未來(lái)或會(huì)折壽-肽度TIMEDOO

圖 | 賀建奎(來(lái)源:AP)

2018 年,賀建奎宣布使用 CRISPR 技術(shù)得到了一對(duì) CCR5 基因改造的活產(chǎn)胎兒,他引入這些突變是為了模仿自然發(fā)生的 CCR5-Δ32 突變,他希望得到的結(jié)果是,每個(gè)胎兒攜帶兩個(gè) CCR5 基因突變拷貝,并且每個(gè)拷貝缺失 32 個(gè)堿基對(duì)。

術(shù)語(yǔ) CCR5-Δ32 突變的意思是,基因拷貝發(fā)生了 32 個(gè)堿基對(duì)的缺失。CCR5 基因編碼一種人體細(xì)胞表面稱作CCR5的蛋白質(zhì),這種蛋白質(zhì)是HIV的入侵位點(diǎn),相當(dāng)于HIV進(jìn)入人體免疫細(xì)胞的“門把手”。而部分人群的 CCR5 基因發(fā)生了 CCR5-Δ32 突變,突變后的蛋白 CCR5 就失去了細(xì)胞表面的部分,“門把手”掉了,HIV 也就難以侵入細(xì)胞。

人的基因一份來(lái)自父親,一份來(lái)自母親,所以人的基因都是成對(duì)出現(xiàn)的。如果某人的兩個(gè) CCR5 基因都發(fā)生了 CCR5-Δ32 突變(純合子),那么他就擁有了一部分對(duì)抗 HIV 的能力。只有一個(gè) CCR5 基因突變(雜合子)是無(wú)法對(duì)抗 HIV 的。

然而賀建奎并未注意到,既往研究發(fā)現(xiàn)這一突變的攜帶者可能存在感染致命流感的風(fēng)險(xiǎn)。

比如一項(xiàng) 2015 年發(fā)表在《普通病毒學(xué)》(Journal of General Virology)的研究。西班牙學(xué)者分析了 2009 年大流感時(shí)期的 171 個(gè)呼吸道樣本,結(jié)果顯示,CCR5 突變型(包括純合子和雜合子)患者死亡率是 17.4%,遠(yuǎn)高于 CCR5 野生型(正常)患者死亡率的 4.7%,也就是說(shuō),CCR5 突變型人群有可能更容易感染致命流感。只是該研究的缺陷在于樣本量太少,說(shuō)服力不夠強(qiáng)。

這次發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》的研究給出了一個(gè)更有說(shuō)服力的流行病學(xué)結(jié)論。研究作者是來(lái)自加州大學(xué)伯克利分校整合生物學(xué)系(Integrative Biology)的魏馨竹博士和 Rasmus Nielsen 教授,他們分析了英國(guó)生物樣本庫(kù)(UK Biobank)中超過(guò) 40 萬(wàn)人的基因型和死亡登記信息。

巨大的樣本量是本次研究的優(yōu)勢(shì),說(shuō)服力也更強(qiáng)。英國(guó)生物樣本庫(kù)是一個(gè)大型的前瞻性人口群體,該庫(kù)通過(guò)問(wèn)卷和護(hù)士問(wèn)詢收集了 50 萬(wàn)人的遺傳、身體和健康數(shù)據(jù)。

魏馨竹認(rèn)為,英國(guó)生物樣本庫(kù)是遺傳學(xué)家鐘愛的數(shù)據(jù)庫(kù),也是進(jìn)行這項(xiàng)研究的最佳選擇。這不僅因其數(shù)據(jù)全面,也因?yàn)?CCR5 突變主要在歐洲人群中常見,這個(gè)遺傳背景對(duì)這項(xiàng)研究來(lái)說(shuō)很有幫助。

CCR5 突變型人群在英國(guó)人口的比例為 11.59%,其中攜帶兩個(gè)CCR5-Δ32突變拷貝的個(gè)體約為1%。英國(guó)生物庫(kù)中攜帶兩個(gè) CCR5 基因突變拷貝的個(gè)體有4349人,攜帶 1 個(gè) CCR5 基因突變拷貝的個(gè)體有 83038 人,正常 CCR5 基因的個(gè)體是 308317 人,這就提供了將這些個(gè)體的死亡率進(jìn)行野生型、突變雜合型和突變純合型比較的機(jī)會(huì)。

分析發(fā)現(xiàn),相比那些沒(méi)有或只有一個(gè) CCR5-Δ32 突變拷貝的個(gè)體,攜帶兩個(gè) CCR5-Δ32 突變拷貝的個(gè)體在 76 歲之前死亡的可能性增加了 21%。他們的研究結(jié)果表明,在沒(méi)有 HIV 感染的情況下,CCR5-Δ32 突變對(duì)個(gè)體的健康影響是負(fù)面的。

依據(jù)這個(gè)結(jié)論推理,賀建奎研究如果完全實(shí)現(xiàn)基因編輯目標(biāo)的話,也就是兩個(gè)嬰兒都分別攜帶兩個(gè) CCR5-Δ32 突變拷貝個(gè)體的話,其健康風(fēng)險(xiǎn)將提高。

不夠完美的流行病學(xué)研究

賀建奎實(shí)驗(yàn)的“致命”問(wèn)題:基因編輯女嬰未來(lái)或會(huì)折壽-肽度TIMEDOO圖 | 胚胎(來(lái)源:Nature)

此前有看法稱,雖然賀建奎的基因編輯嬰兒有多個(gè)硬傷,但至少編輯 CCR5 基因成功的話不會(huì)給嬰兒帶來(lái)什么風(fēng)險(xiǎn)。

這次魏馨竹等人發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》上的研究反駁了這種看法,即正常的 CCR5 蛋白其實(shí)是有生理功能的,如果將其突變失去原有功能的話,將會(huì)產(chǎn)生眾多未知的非預(yù)期效應(yīng)。

新的研究結(jié)果表明,在人體內(nèi)引入突變的非預(yù)期結(jié)果會(huì)如何影響人類健康還有待進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

只有一個(gè) CCR5-Δ32 突變拷貝個(gè)體的死亡率并不比正常個(gè)體的死亡率高,Rasmus Nielsen 認(rèn)為,這很可能是因?yàn)橹灰幸粋€(gè) CCR5 基因的正常拷貝,其免疫功能就會(huì)大部分得到保留。

Rasmus Nielsen 表示,僅就目前掌握的知識(shí)看,在對(duì) CCR5 基因突變的全部影響知之甚少的時(shí)候引入突變是非常危險(xiǎn)的,它很可能不會(huì)是你想要的結(jié)果,并且很可能是一個(gè)糟糕的結(jié)果。尤其值得注意的是,對(duì)基因的兩個(gè)拷貝同時(shí)突變可能更加危險(xiǎn),滅活功能性蛋白很可能產(chǎn)生負(fù)面影響。

不過(guò),新的研究尚有不足。分子藥理學(xué)博士陳達(dá)維曾經(jīng)在多家跨國(guó)藥企負(fù)責(zé)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究,在他看來(lái),加州大學(xué)伯克利分校研究人員的論文僅引用了 2015 年的西班牙研究的結(jié)論。2015 年的西班牙研究的樣本太小,屬于很初步的探索性研究,不僅結(jié)論遠(yuǎn)遠(yuǎn)不確定,而且也和分別來(lái)自巴西人群和意大利人群的研究結(jié)論不一致,后兩者認(rèn)為 CCR5-Δ32 突變與流感感染并無(wú)關(guān)聯(lián)。

新研究關(guān)注的是英國(guó)生物樣本庫(kù)中攜帶兩個(gè) CCR5-Δ32 突變拷貝的個(gè)體死亡率,而且認(rèn)為只有純合子才與致死(存活)率相關(guān),這與 2015 年的研究關(guān)注點(diǎn)不同,后者關(guān)注的是 CCR5-Δ32 突變與流感死亡率的關(guān)系,并認(rèn)為 CCR5-Δ32 突變雜合子也關(guān)聯(lián)感染致命流感的結(jié)論,因此兩個(gè)研究結(jié)論存在沖突,很難互相支持。

陳達(dá)維對(duì) DeppTech 表示,加州大學(xué)伯克利分校研究人員得到的固然是一個(gè)有趣的結(jié)果,但一個(gè)基因的變異能夠明顯影響總死亡率這樣復(fù)雜的臨床現(xiàn)象,應(yīng)該是一個(gè)罕見的人類遺傳學(xué)結(jié)果,更需要額外獨(dú)立的研究來(lái)驗(yàn)證。

賀氏研究硬傷累累

撇開這次新研究,也不論倫理道德問(wèn)題,僅在科學(xué)和技術(shù)層面來(lái)看,賀建奎研究的倒掉就已經(jīng)蓋棺定論。

其一,賀建奎的基因編輯嬰兒其實(shí)在技術(shù)上是完全失敗的。

據(jù)賀建奎的說(shuō)法,兩個(gè)嬰兒中,露露的兩個(gè) CCR5 基因中只編輯成功了一個(gè),而娜娜的兩個(gè) CCR5 基因都成功修飾,他認(rèn)為娜娜已經(jīng)獲得了 HIV 保護(hù)。只有一個(gè)基因發(fā)生 CCR5-Δ32 突變是不能抵抗艾滋病毒入侵的。

仔細(xì)分析賀建奎在香港第二屆人類基因組編輯國(guó)際峰會(huì)上公布出來(lái)的基因序列后,生物化學(xué)博士方舟子認(rèn)為,賀建奎所編輯的 3 個(gè)基因沒(méi)有一個(gè)是成功去掉了 32 個(gè)堿基對(duì)的。方的博士學(xué)位就是 HIV 有關(guān)的研究。

且不論露露的情況,娜娜的第一個(gè)突變插入了 1 個(gè)堿基對(duì),第二個(gè)突變少掉了 4 個(gè)堿基對(duì),這可能造成兩個(gè)基因無(wú)法進(jìn)行蛋白質(zhì)制造,所以娜娜可能沒(méi)有任何 CCR5。

還有一種情況是,同一個(gè)胚胎中,有的胚胎細(xì)胞的編輯成功,有的胚胎細(xì)胞沒(méi)有被編輯,這樣就導(dǎo)致了人體存在沒(méi)編輯的細(xì)胞和編輯過(guò)的細(xì)胞,成為嵌合體。

其二,編輯 CCR5 基因并不能夠完全防止 HIV 的感染。這是因?yàn)?CCR5-Δ32 突變并不能對(duì)抗所有的 HIV,而是只能對(duì)抗某種類型的 HIV。有的 HIV 可以通過(guò) T 細(xì)胞上的其他受體入侵。

其三,在目前的醫(yī)學(xué)實(shí)踐上已經(jīng)有了比賀建奎的方法更有效、更實(shí)用的醫(yī)學(xué)手段防止胎兒感染 HIV。并且,即使人們不幸感染了 HIV,如今也能通過(guò)藥物控制,可以過(guò)上正常的生活。

其四,對(duì)于娜娜和露露來(lái)說(shuō),其父親是 HIV 感染者,目前是 HIV 陰性,兩個(gè)嬰兒天生獲得艾滋病的風(fēng)險(xiǎn)并不大,而 CCR5 并非致病基因而是正常基因。賀建奎實(shí)際上是為了預(yù)防后天的小概率事件而修改了一個(gè)有重要功能的正?;?。

加上這次加州大學(xué)伯克利分校的研究,陳達(dá)維得出的結(jié)論是,改變?nèi)魏闻咛セ虻呐R床價(jià)值還非常不清楚,賀建奎的研究更不是幫助 HIV 陽(yáng)性父母生育不帶病毒后代的臨床手段。

新研究適用于華人嗎?

CCR5-Δ32 突變并非是人類為了對(duì)抗 HIV 感染而進(jìn)化出來(lái)的。Rasmus Nielsen 認(rèn)為,艾滋病是上世紀(jì) 80 年代以來(lái)才開始大規(guī)模傳播,而 CCR5-Δ32 突變?cè)诒睔W人中一直比較常見,因此這是其他自然選擇的結(jié)果

今年 2 月,《細(xì)胞》雜志(Cell)的一項(xiàng)研究稱,CCR5-Δ32 突變與中風(fēng)后記憶的恢復(fù)有關(guān),這意味著它也可能在改變大腦功能方面發(fā)揮作用。

但 CRISPR 的開創(chuàng)者、麻省理工學(xué)院教授張鋒在接受《麻省理工科技評(píng)論》采訪時(shí)表示,基于片面的信息去改造人的生殖細(xì)胞是不負(fù)責(zé)任的。

發(fā)生兩個(gè)基因 CCR5-Δ32 突變?cè)跉W洲人群中較為常見,這種人的比例大約為 1%,而這種突變?cè)趤喼奕巳褐休^為少見。那么問(wèn)題來(lái)了,這項(xiàng)針對(duì)英國(guó)人樣本的研究對(duì)中國(guó)人有什么借鑒嗎?

對(duì)此魏馨竹認(rèn)為,由于突變的影響取決于遺傳背景和環(huán)境因素,我們無(wú)法推測(cè) CCR5-Δ32 突變對(duì)東亞人群的影響。

不過(guò)多位專家在接受 DeepTech 采訪時(shí)表示,由于華人并不是一個(gè)特別人種,有沒(méi)有華人樣本庫(kù)并不那么重要。

當(dāng)然,除了流行病學(xué)調(diào)查還有別的研究手段,還可以通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)研究 CCR5-Δ32 突變的影響。

來(lái)源:麻省理工科技評(píng)論