?徐進(jìn)

如何給漸凍人“解凍”是一個(gè)困擾全球科學(xué)家的世界級難題。近日，中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員徐進(jìn)研究組揭示了導(dǎo)致部分ALS的新機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)從20世紀(jì)80年代開始在臨床中用于治療哮喘的藥物曲尼司特，有可能成為治療ALS的新藥。

夏至即將到來，然而，有一群人在這個(gè)炎熱的夏日卻依然很“冷”，這種煎熬甚至比夏至的白晝更為漫長，因?yàn)?月21日不僅是夏至日，還是世界漸凍人日。

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）俗稱漸凍人癥。這種被世界衛(wèi)生組織列為與艾滋病、癌癥等并列的絕癥，平均每90分鐘就會奪去一名患者的生命，著名物理學(xué)家霍金就被它折磨了50多年。

如何給漸凍人“解凍”，是一個(gè)困擾全球科學(xué)家的世界級難題。近日，一項(xiàng)令人振奮的消息是，中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員徐進(jìn)研究組揭示了導(dǎo)致部分ALS的新機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)從20世紀(jì)80年代開始在臨床中用于治療哮喘的藥物曲尼司特，有可能成為治療ALS的新藥。

這項(xiàng)日前發(fā)表在《大腦》雜志上的研究成果，也給“解凍”漸凍人帶來了希望。

被冰封的漸凍人

ALS是一種非常嚴(yán)重又復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，它影響大腦和脊髓中與運(yùn)動相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞，造成運(yùn)動神經(jīng)元死亡，令大腦無法控制肌肉運(yùn)動。這種疾病的初期癥狀一般包括一側(cè)或雙側(cè)手指活動笨拙、無力、行動僵硬，隨后肌肉也會因缺乏運(yùn)動而萎縮；而晚期的病人則完全失去行動能力，就像慢慢被冰封住一樣，最終通常因呼吸衰竭而死亡。

然而遺憾的是，因?yàn)锳LS的發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在尚無明確結(jié)論（只有5%~10%的病歷可能與遺傳或基因缺陷有關(guān)），所以目前臨床上還沒有切實(shí)有效的治療ALS的藥物。

“ALS的致病原因至今也不是特別明確。”中科院神經(jīng)科學(xué)研究所神經(jīng)退行性疾病機(jī)理研究組組長、研究員徐進(jìn)在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示，有多個(gè)因素在機(jī)理上會促進(jìn)ALS的發(fā)生，比如神經(jīng)興奮性毒性、線粒體功能及神經(jīng)炎癥等。10%以下的患者是由于基因突變引起，而其余的患者在目前已知的致病基因上并不攜帶突變。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)了越來越多的ALS致病基因，可由于漸凍人癥是個(gè)進(jìn)展迅速的神經(jīng)疾病，即使科學(xué)家對ALS有了更深入的了解，也并沒有找到有效的疾病治療方法。

目前，通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療ALS的藥物僅有兩種——利魯唑和依達(dá)拉奉，主要的作用機(jī)制分別為抗興奮性谷氨酸毒性和腦保護(hù)作用。但徐進(jìn)表示，這些藥物也只是對ALS的癥狀有輕微緩解，最常用利魯唑只能延長患者3個(gè)月左右的壽命，而依達(dá)拉奉也僅是稍加改善了患者的生活質(zhì)量。因此，臨床上亟需嘗試新的方法來幫助這些漸凍人。

發(fā)現(xiàn)新的治療策略

好消息是，徐進(jìn)課題組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)RNA的降解通路有可能是治療部分ALS患者的一個(gè)新藥物靶點(diǎn)，而且徐進(jìn)還告訴記者，這個(gè)發(fā)現(xiàn)在《大腦》發(fā)表后已經(jīng)被國外實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立重復(fù)，因此可信度較高。

研究發(fā)現(xiàn)，C9orf 72六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增（HRE）的雙肽重復(fù)序列（DPR）對無義介導(dǎo)的mRNA降解通路（NMD）有抑制作用。NMD是細(xì)胞中清除有害、錯(cuò)誤RNA產(chǎn)物的一種監(jiān)測及防御機(jī)制，NMD的抑制可能是由于表達(dá)富含精氨酸的DPR的細(xì)胞中P-body的減少所致。

“不僅如此，我們還發(fā)現(xiàn)用來治療哮喘的藥物曲尼司特可以在我們的細(xì)胞和在體實(shí)驗(yàn)范式中起到神經(jīng)保護(hù)作用，提示這個(gè)藥物可能對ALS的治療有益?！毙爝M(jìn)表示，他們在細(xì)胞和果蠅模型中證明，通過遺傳和藥理方法重新激活NMD通路可以阻礙C9orf 72富含精氨酸的DPR誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，最后確定了曲尼司特為NMD激活藥物。

“本項(xiàng)研究為ALS的治療開創(chuàng)了一個(gè)新的治療策略，即激活NMD?！贬槍ι鲜鲅芯砍晒?，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院副院長、神經(jīng)內(nèi)科主任吳志英評價(jià)道，該項(xiàng)工作首次闡釋了NMD在C9orf 72基因突變導(dǎo)致的ALS發(fā)病中的作用，證實(shí)激活NMD可以作為治療ALS的一個(gè)策略，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)一種NMD激活劑——曲尼司特，對C9orf 72突變導(dǎo)致的神經(jīng)毒性具有保護(hù)作用。

“雖然ALS的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但RNA代謝紊亂是ALS重要的發(fā)病機(jī)制。”吳志英對《中國科學(xué)報(bào)》表示，目前C9orf 72是高加索人群ALS最常見的致病基因，其中30%~40%家族性和5%~7%散發(fā)性ALS患者攜帶該基因突變。另外，其他致病基因如TARDBP基因的突變也會擾亂正常的RNA代謝，產(chǎn)生毒性的RNA產(chǎn)物，因此，這一新發(fā)現(xiàn)可能造福較多的ALS患者。

亟待開展臨床試驗(yàn)

值得一提的是，曲尼司特雖然是一種相對安全的治療哮踹的藥物，但距離應(yīng)用于臨床治療ALS還需進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)評估。徐進(jìn)強(qiáng)調(diào)，曲尼司特如果要用于臨床治療ALS，首先必須經(jīng)過嚴(yán)格的臨床研究和臨床試驗(yàn)來確定其有效性。

徐進(jìn)表示，由于ALS發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜性，可以合理預(yù)測曲尼司特只會對部分患者有益。因此，在臨床研究中最好可以鑒別哪些患者可能受益，以及合適的治療劑量等。最終，還需要臨床專家配合設(shè)計(jì)合理的研究方案，從而檢驗(yàn)該藥物是否真的對治療ALS患者有效。

吳志英則表示，由于該藥物靶點(diǎn)針對的是NMD，開展臨床試驗(yàn)時(shí)入組患者的選擇會比較關(guān)鍵。鑒于國內(nèi)漢族人群C9orf 72基因突變的比例非常低，僅有大約2.3%的家族性和0.3%的散發(fā)性ALS患者攜帶該基因突變，只在我國開展臨床試驗(yàn)，入組樣本量可能存在一定困難，因此需要開展國際多中心的合作。

不過，徐進(jìn)表示，由于曲尼司特從1982年開始就在臨床應(yīng)用，而且對其藥理、藥代、副作用等了解較多，是個(gè)典型的老藥新用的案例，因此更容易把此治療方法推向臨床，并加快試驗(yàn)進(jìn)程。

“有很多基礎(chǔ)科學(xué)研究上的突破最終在臨床研究中失敗，這在神經(jīng)疾病研究中屢見不鮮。由于ALS是其中最難攻克的一種，只要有適當(dāng)?shù)寞熜?，都將是一個(gè)巨大的突破?！毙爝M(jìn)說。

“解凍”仍需多方位研究

雖然，該項(xiàng)研究為治療ALS提供了一種新的策略，但也僅能使部分患者受益。要想真正為“漸凍人”解凍，仍需要進(jìn)行多方位的研究。

“若能對ALS患者進(jìn)行早診斷、早治療可能會取得更好的治療效果?！眳侵居⒅赋?，ALS和其他神經(jīng)退行性疾病一樣，缺乏早期特異的診斷標(biāo)志物，因此有必要尋找ALS特異的診斷標(biāo)志物。

吳志英還表示，ALS通常是多種發(fā)病機(jī)制共同導(dǎo)致的，進(jìn)一步闡明發(fā)病機(jī)制有利于尋找新的治療靶點(diǎn)，研發(fā)新的治療藥物，制定聯(lián)合應(yīng)用多策略的治療方案。達(dá)到這一目標(biāo)，除了高水平的基礎(chǔ)研究，還需要有高質(zhì)量的臨床研究來評估。

另外，吳志英認(rèn)為，開展除藥物治療外的新治療方法，比如基因治療、細(xì)胞移植治療等，也是ALS領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向。徐進(jìn)也認(rèn)為，干細(xì)胞、基因治療等新方法會逐漸在臨床中接受檢驗(yàn)。

“盡管ALS的治療有巨大挑戰(zhàn)，但是隨著科學(xué)的發(fā)展，總會有越來越多的方法可以嘗試，多種藥物的配合治療也許會有疊加效果。另外，人工智能的發(fā)展也會幫助提高患者生活質(zhì)量?！毙爝M(jìn)相信，隨著技術(shù)的不斷成熟，未來漸凍人癥的干預(yù)治療策略會越來越豐富。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1093/brain/awz070

來源：中國科學(xué)報(bào)