肝細(xì)胞癌(HCC)正在嚴(yán)重威脅著人類健康，但現(xiàn)有的治療手段大多收效甚微，尋找新的有效治療手段已迫在眉睫。腫瘤中浸潤的巨噬細(xì)胞稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)，在HCC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，已成為富有前景的HCC治療靶標(biāo)。而HCC TAMs依照起源的不同分為單核細(xì)胞來源TAMs(moTAMs)和肝臟組織定居巨噬細(xì)胞KC樣TAMs(kclTAMs)。Notch通路在moTAMs的分化發(fā)育和功能可塑性調(diào)控中發(fā)揮重要作用，但是對于kclTAMs的作用尚不清楚。

來自空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院肝膽外科的竇科峰教授研究團(tuán)隊(duì)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與發(fā)育生物學(xué)教研室秦鴻雁教授課題組合作，發(fā)表了題為“Notch signaling via Wnt regulates the proliferation of alternative, CCR2-independent tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma”的最新研究成果，圍繞Notch通路調(diào)控不同亞群TAMs在肝癌進(jìn)展中的作用展開研究，從而為肝癌的診斷和治療提供新靶點(diǎn)、新策略。

這一研究成果公布在著名學(xué)術(shù)期刊Cancer Research（IF=8.378）上，在國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助下完成。

在這篇文章中，研究人員利用髓系細(xì)胞特異性Notch信號阻斷及對照小鼠構(gòu)建原位肝癌模型，發(fā)現(xiàn)髓系細(xì)胞特異性Notch阻斷（RBPJ cKO）導(dǎo)致促進(jìn)原位肝癌的生長、TAMs增多。他們進(jìn)一步探究TAMs增多的機(jī)制發(fā)現(xiàn)RBPJ cKO導(dǎo)致moTAMs的分化受阻，卻顯著促進(jìn)kclTAMs增殖，從而代償性地促進(jìn)肝癌生長。

在RBPJ cKO促進(jìn)kclTAMs增殖的分子機(jī)制層面上，研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中Notch通路阻斷促進(jìn)Wnt/β-Catenin通路的激活從而促進(jìn)kclTAMs增殖，并進(jìn)行了體內(nèi)、體外挽救實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。而且kclTAMs的M2樣表型也依賴于Wnt通路的激活。

此外，這一研究團(tuán)隊(duì)還利用其他肝癌模型做進(jìn)一步驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)RBPJ cKO在小鼠結(jié)直腸癌CMT93轉(zhuǎn)移性肝癌模型中同樣促進(jìn)kclTAMs擴(kuò)增與腫瘤生長，而且這一表型具有肝臟器官特異性。臨床標(biāo)本研究證實(shí)了動物水平的研究，提示肝細(xì)胞癌患者TAMs的Wnt激活水平與Notch激活水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，而與腫瘤分期呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。

Notch信號調(diào)控不同亞群TAMs參與肝癌進(jìn)展的作用及分子機(jī)制示意圖

論文創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)：
(1)Notch信號對于不同亞群TAMs的調(diào)控作用截然不同，且kclTAMs可以代償moTAMs的作用，提示近年報道的靶向moTAMs進(jìn)行肝癌治療的臨床前研究可能需要依賴于Notch對kclTAMs的潛在抑制作用才能發(fā)揮更好的療效。

(2)髓系細(xì)胞Notch通路阻斷可以通過激活Wnt通路促進(jìn)kclTAMs的增殖和M2樣表型從而促進(jìn)肝癌進(jìn)展。提示：Notch-Wnt信號相互作用不僅參與調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)抉擇，而且還參與應(yīng)對外界信號刺激時細(xì)胞功能狀態(tài)的決定。TAMs中的Notch-Wnt信號相互作用機(jī)制有望為臨床肝癌患者的診斷與治療提供新的靶點(diǎn)與策略，具有潛在應(yīng)用價值。

原文標(biāo)題：

Ye YC#, Zhao JL#, Lu YT#, Gao CC, Yang Y, Liang SQ, Lu YY, Wang L, Yue SQ, Dou KF*, Qin HY*, Han H. Notch signaling via Wnt regulates the proliferation of alternative, CCR2-independent tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma.Cancer Research.2019. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1691. [Epub ahead of print].

作者簡介
秦鴻雁，現(xiàn)為空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與發(fā)育生物學(xué)教研室主任、教授和博士生導(dǎo)師。主要從事與發(fā)育相關(guān)的Notch信號通路的研究，主要研究方向?yàn)镹otch信號調(diào)控單核-巨噬細(xì)胞在炎-癌轉(zhuǎn)化中的作用、機(jī)制和轉(zhuǎn)化研究。在主持的多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金和日本振興學(xué)術(shù)會（JSPS）博士后獎學(xué)金以及參與的973子項(xiàng)目和國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項(xiàng)目的資助下，和課題組成員利用多種基因剔除小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行了一系列創(chuàng)新性研究。發(fā)表SCI論文45篇，其中以第一/通訊（含共同）作者18篇。IF大于10的5篇。代表性論文發(fā)表在Hepatology、J Hepatol、Cancer Res和Nucleic Acid Res等國際知名期刊。獲國家發(fā)明專利授權(quán)1項(xiàng)。主、參編中英文專著7部。研究成果獲國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎1項(xiàng)（第9）和陜西省科學(xué)技術(shù)獎一等獎 2項(xiàng)（第2和第4）。榮獲軍隊(duì)育才銀獎（2011年）和陜西省青年科技獎（2006年），入選陜西省中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才（2016年）。

竇科峰，國家“973”計劃首席科學(xué)家，何梁何利基金科技進(jìn)步獎獲得者，香港大學(xué)榮譽(yù)教授，現(xiàn)任空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院全軍器官移植研究所所長、肝膽胰外科首席教授。系統(tǒng)并創(chuàng)新研究多項(xiàng)器官移植新技術(shù)，主刀及指導(dǎo)完成各類移植手術(shù)、肝臟、膽道、胰腺等疑難復(fù)雜手術(shù)6700余例。以第一及通訊作者發(fā)表論文642篇，其中SCI收錄106篇；單篇IF最高12.4，被引2902次。主持“973”計劃、“863”計劃、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等課題20項(xiàng)。主編國內(nèi)首部《活體器官移植學(xué)》、《異種移植學(xué)》等專著8部，特邀參編英文專著2部。以第一完成人獲國家科技進(jìn)步二等獎（2次）、中華醫(yī)學(xué)科技一等獎、軍隊(duì)醫(yī)療成果一等獎和陜西省科技一等獎（2次）。在中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會等9個重要學(xué)術(shù)團(tuán)體中任主委、副主委，被評為軍隊(duì)科技銀星、榮立二等功2次，并被國際器官移植和異種移植協(xié)會聘為中國大陸地區(qū)唯一高級會員，兼任《中華外科雜志》等18種在副主編或編委。

來源：生物通