該研究著眼于被稱為“Yamanaka第五因子”的Glis1，這一母系轉(zhuǎn)錄因子只在卵子和受精卵中表達。研究團隊發(fā)現(xiàn)Glis1不僅促進正常細胞重編程，還實現(xiàn)衰老細胞重編程。同時，由Glis1得到的iPSC基因組更加穩(wěn)定。這些表明Glis1是一個強有力的細胞命運決定因子。

劉興國團隊運用染色質(zhì)免疫共沉淀測序和轉(zhuǎn)錄組測序聯(lián)合分析、靶向代謝物組學、染色質(zhì)開放性測序等多組學技術(shù)，解析和歸納Glis1介導多能性獲得的獨特3階段途徑——“表觀組-代謝組-表觀組”跨界級聯(lián)反應(yīng)。階段1：隨機階段，此級聯(lián)反應(yīng)在重編程早期由Glis1與體細胞基因和糖酵解基因的啟動子結(jié)合而啟動。Glis1的結(jié)合會關(guān)閉體細胞基因的表達，并開啟糖酵解基因的表達。階段2：化蛹成蝶階段，糖酵解基因的表達激活這一通路，同時線粒體氧化磷酸化未受影響。因而促進細胞從線粒體氧化磷酸化到糖酵解的代謝重塑，上調(diào)的糖酵解產(chǎn)生更多的代謝物——乙酰輔酶A和乳酸。這兩類代謝物是代謝與表觀遺傳聯(lián)系的關(guān)鍵分子。階段3：決定階段，乙酰輔酶A和乳酸水平的提高分別調(diào)控“第二波”基因和多能性基因啟動子上的組蛋白乙?；揎椇腿樗峄揎棧谌旧|(zhì)水平打開并促進基因轉(zhuǎn)錄表達，加速多能性的獲得。因此，階段2通過獨特的代謝重塑連接階段1和3，實現(xiàn)表觀基因組信號的級聯(lián)擴增。

該研究提出細胞命運調(diào)控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界級聯(lián)反應(yīng)概念，具有生理病理意義。Glis1不僅在母系細胞中高表達，而且在如癌細胞的病理條件中同樣高表達。此概念適用于眾多表觀因子，為細胞與發(fā)育的生理調(diào)控和病理發(fā)現(xiàn)提供理論基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)，由乳酸產(chǎn)生的新型組蛋白乳酸化修飾調(diào)控細胞干性。這是繼組蛋白乳酸化修飾2019年10月在巨噬細胞極化中被發(fā)現(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)此修飾調(diào)控細胞轉(zhuǎn)換。在7月20日Nature Metabolism的觀點文章中，乳酸這一被認為代謝領(lǐng)域的“丑小鴨”正在成為代謝重塑的“白天鵝”。劉興國團隊的發(fā)現(xiàn)為這一新興方向奠定基礎(chǔ)。

科研人員將跨界級聯(lián)反應(yīng)比喻為“蝴蝶效應(yīng)”：轉(zhuǎn)錄因子Glis1如蝶戀花的微風，引發(fā)全基因組水平多能性的“龍卷風”，這一蝴蝶效應(yīng)，并非只依靠基因組水平可以完成，需要“他山之石”——代謝水平跨界來連接，形成“表觀組-代謝組-表觀組”的級聯(lián)反應(yīng)三部曲。體細胞要返老還童，回到精卵“一如初見”的多能性狀態(tài)，需要代謝這一跨界伏筆。

研究工作與復(fù)旦大學合作完成，獲得國家重點研發(fā)項目、國家自然科學基金、中科院、廣東省、廣州市、博士后啟動經(jīng)費的支持。

論文鏈接

多能干細胞命運調(diào)控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界蝴蝶效應(yīng)

來源：廣州生物醫(yī)藥與健康研究院