問：您是怎么想到要研究分子生物學(xué)的？

顏：打小學(xué)起，我就對顯微鏡下的生命世界特別著迷?！段饔斡洝防锩嬗袀€(gè)美猴王，就像蟻人一樣可以隨意變化——可以變得像山一樣大，也可以像蚊子一樣小。我當(dāng)時(shí)就好奇，要是他變得像細(xì)胞那么小，甚至更小，會發(fā)生什么？我想我就是從那個(gè)時(shí)候開始迷上分子生物學(xué)的。

當(dāng)你想到生命的時(shí)候，難道不會驚嘆嗎？什么是生命？生命，本是由一系列沒有生命的分子所組成，而這些分子卻在不停地進(jìn)行著驚人的化學(xué)和物理反應(yīng)。生命，它一直遵循著這些反應(yīng)的規(guī)則，卻又是如此獨(dú)樹一幟！生命，積極地吸收著養(yǎng)分，然后將養(yǎng)分中的能量轉(zhuǎn)化為不同的形式，用以驅(qū)動自我組織、自我復(fù)制、信息更迭等等過程。除了去探索、了解生命的法則，我實(shí)在是想不出更有趣的事情了。

問：是什么激發(fā)了您對科研的興趣？

顏：大學(xué)的時(shí)候我的興趣愛好非常多，但是，當(dāng)我進(jìn)入普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系，在施一公教授實(shí)驗(yàn)室攻讀博士學(xué)位，我就完完全全被科研吸引了。我享受靈活的工作時(shí)間，喜歡自由地選擇研究課題，更何況還有“全世界第一個(gè)發(fā)現(xiàn)”的巨大誘惑。

問：您在研究生時(shí)期的最大成就是什么？您的職業(yè)生涯中最有價(jià)值的成就又是什么呢？

顏：研究生期間，我研究了線蟲和果蠅中控制細(xì)胞凋亡的通路，闡明了這個(gè)通路的生化基礎(chǔ)和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并獲得了由《科學(xué)》雜志和美國科學(xué)促進(jìn)會（AAAS）贊助的北美地區(qū)“青年科學(xué)家獎”。但我相信，真正有意義的成就在于，我提升了批判性思維的能力，養(yǎng)成了自信、樂觀的心態(tài)。這樣的能力和心態(tài)讓我在過去的二十多年中，無論是事業(yè)還是生活都受益匪淺。

至于我的職業(yè)生涯，迄今為止最值得稱道的成就大概就是我培養(yǎng)的一批才華橫溢的年輕學(xué)者了。不少人現(xiàn)在已經(jīng)能獨(dú)挑大梁，開始自己的獨(dú)立研究項(xiàng)目了。還有，我從不怯于在公共場合為女性科學(xué)家說話。很多年輕女性告訴我，看到我，她們變得更加勇敢、更加堅(jiān)定地自主選擇研究相關(guān)的職業(yè)，這對我來說真是最有意義的回報(bào)。

在研究方面，讓我最自豪的是，我的實(shí)驗(yàn)室第一次發(fā)現(xiàn)了人類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1和GLUT3工作循環(huán)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。我們也是第一個(gè)獲得真核生物電壓門控鈉離子和鈣離子通道結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室——這可是我們這個(gè)領(lǐng)域研究的“香餑餑”。我們的研究有助于更深刻地理解這些膜蛋白的功能和相關(guān)的疾病機(jī)制，這在生理學(xué)、病理生理學(xué)和藥理學(xué)上都具有重要意義。

問：可以描述一下您的研究歷程嗎？您是如何選擇最初的研究課題的？它又是怎么發(fā)展成為您現(xiàn)在的研究方向的呢？

顏：盡管我在大學(xué)時(shí)有過一些暑期研究經(jīng)歷，但是研究生階段才是我科研之旅的真正起點(diǎn)。輪轉(zhuǎn)期間，我經(jīng)歷的所有實(shí)驗(yàn)室都很棒，有很多有趣的研究課題。因此，在三次輪轉(zhuǎn)之后，我開始仔細(xì)分析自己的優(yōu)缺點(diǎn)。最終，我決定加入施一公教授的實(shí)驗(yàn)室，做癌癥相關(guān)的凋亡通路，研究通路的生化基礎(chǔ)與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)這個(gè)領(lǐng)域方興未艾，而且很有趣，并且我認(rèn)為自己很擅長做生化實(shí)驗(yàn)（事實(shí)證明我是對的^_^）。

在成功完成博士論文后，膜蛋白結(jié)構(gòu)研究領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)吸引了我。因此，博士后階段，我轉(zhuǎn)向了膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)——這是個(gè)當(dāng)時(shí)還沒有很多人涉足的領(lǐng)域。

開始自己的獨(dú)立研究項(xiàng)目以后，我很自然地就選擇了繼續(xù)研究膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)，因?yàn)檫@里面還蘊(yùn)藏著太多的問題。而在成千上萬個(gè)膜蛋白中，我選擇了我所認(rèn)為具有重大生理和病理生理意義的蛋白，我希望我們既能了解基礎(chǔ)生物學(xué)，又能推進(jìn)對一些疾病機(jī)制的理解和相關(guān)藥物的開發(fā)。

問：可以簡單描述一下您現(xiàn)在的研究嗎？

顏：膜轉(zhuǎn)運(yùn)是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、轉(zhuǎn)換不同能量形式、產(chǎn)生和傳遞信號的重要生理過程?；瘜W(xué)物質(zhì)的跨膜運(yùn)動方式主要有擴(kuò)散、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)、以及蛋白質(zhì)介導(dǎo)的促進(jìn)擴(kuò)散或主動轉(zhuǎn)運(yùn)。通過研究典型的通道、單向運(yùn)輸載體、次級主動運(yùn)輸載體，我希望揭示膜轉(zhuǎn)運(yùn)的基本原理。

冷凍電鏡（cryo-EM）的分辨率革命將結(jié)構(gòu)生物學(xué)推向了一個(gè)新的時(shí)代。作為一名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，我的科學(xué)目標(biāo)是揭示我感興趣的這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道在原子分辨率水平的動態(tài)變化，從而揭示涉及膜轉(zhuǎn)運(yùn)的各種生理和細(xì)胞過程（包括細(xì)胞對葡萄糖的攝取、動作電位的產(chǎn)生、肌肉的興奮-收縮耦合、以及固醇和脂類的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)）。過去，我們實(shí)驗(yàn)室在闡明人類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）和各種真核生物電壓門控鈉/鈣通道（Nav和Cav）的結(jié)構(gòu)方面取得了重大進(jìn)展。接下來，我們的目標(biāo)就是獲得這些膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白處于不同工作狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，以便能更好地理解脂質(zhì)是如何調(diào)節(jié)它們的活性，以及疾病相關(guān)的突變是如何削弱它們的正常功能的。此外，基于我們之前已經(jīng)獲得的內(nèi)源性鈣離子通道的結(jié)構(gòu)（Cav1.1和 RyR1），我們打算用冷凍電鏡斷層掃描技術(shù)來解析由質(zhì)膜錨定的Cav1.1和肌漿網(wǎng)錨定的RyR1所形成的原位超微結(jié)構(gòu)，以期能在更高的時(shí)空分辨率下重現(xiàn)肌肉的興奮-收縮耦聯(lián)。我相信，這些研究將最終引發(fā)細(xì)胞內(nèi)機(jī)電耦聯(lián)機(jī)制的破譯，并促進(jìn)基于結(jié)構(gòu)的藥物開發(fā)。

問：恭喜您最近遞交了冷凍電鏡電壓門控裝置的專利申請！這項(xiàng)技術(shù)對您研究電壓門控膜蛋白有什么幫助嗎？

顏：在獲得了昆蟲、電鰻、兔子、最后是人類的多種電壓門控鈉/鈣通道的結(jié)構(gòu)后，我們的下一個(gè)挑戰(zhàn)就是捕捉這些通道的動態(tài)結(jié)構(gòu)。顧名思義，隨著細(xì)胞膜上的電場的變化，這些電壓門控離子通道會經(jīng)歷激活、失活、去失活的循環(huán)。因此，現(xiàn)在研究所面臨的困難是如何引入電場的作用。經(jīng)過與工程師和材料科學(xué)家的合作，我們發(fā)明了這種裝置，希望能進(jìn)一步革新單粒子冷凍電鏡，這將是探索結(jié)構(gòu)生物學(xué)的最強(qiáng)大工具。

問：目前在研究生物分子的構(gòu)象變化方面有哪些挑戰(zhàn)？您對克服這些困難有何建議？

顏：一個(gè)很大的問題是缺乏有力的工具。生物分子只有微觀大小，直接將其“可視化”是極具挑戰(zhàn)的。X射線晶體衍射、冷凍電鏡以及核磁共振是目前的主流方法，但是這些方法通常產(chǎn)生的都是靜態(tài)圖像，而無法顯示動態(tài)的分子。其他方法如單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）和光譜法又不夠直接。因此，我們需要更強(qiáng)大的工具和探針來揭示生物分子的構(gòu)象變化。交叉學(xué)科的技術(shù)已經(jīng)為生物醫(yī)學(xué)研究做出了巨大的貢獻(xiàn)，我相信，不同學(xué)科的科學(xué)家和工程師相互合作，將是克服這些困難的關(guān)鍵。

問：您的研究將如何進(jìn)一步闡明脂質(zhì)調(diào)節(jié)和代謝？

顏：這是一個(gè)我研究了十多年的領(lǐng)域，但是由于技術(shù)上的局限性，進(jìn)展遠(yuǎn)比GLUT和離子通道的研究要慢得多。一方面，我們闡明了NPC1和NPC2介導(dǎo)的膽固醇從溶酶體和晚期胞內(nèi)體中釋放的結(jié)構(gòu)和機(jī)制；另一方面，我們一直在試圖闡明SREBP通路（控制固醇類和脂質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的中心樞紐）的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。我們已經(jīng)在酵母中解析出了該通路中幾個(gè)分子的結(jié)構(gòu)域，現(xiàn)在，我們正在集中力量解析相關(guān)的人源蛋白，以揭示細(xì)胞維持膽固醇和脂類穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制。

問：您的研究能幫助哪些群體，或哪些研究領(lǐng)域/學(xué)科呢？

顏：某些心血管疾病、疼痛綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者將受益于我們的研究。我們的研究為尋找治療靶點(diǎn)奠定了計(jì)算機(jī)生物學(xué)和生物物理學(xué)的基礎(chǔ)。更重要的是，我們發(fā)現(xiàn)的許多結(jié)構(gòu)將促進(jìn)藥物的開發(fā)。

問：在理工科領(lǐng)域，“女性支持系統(tǒng)”對中小學(xué)生、繼續(xù)教育學(xué)生和年輕專業(yè)人士會有什么樣的影響？

顏：有許多歷史的和文化的因素，例如，認(rèn)為女性應(yīng)該更多地承擔(dān)照顧家庭、做家務(wù)的責(zé)任等等，往往導(dǎo)致女性被理工科領(lǐng)域勸退。此外，盡管男女兩性的天賦相當(dāng)，但女性在理工科領(lǐng)域成功的比例卻很低，我認(rèn)為這也是一個(gè)負(fù)面因素。女性支持系統(tǒng)將為女性創(chuàng)造更多機(jī)會，讓她們認(rèn)識到自己是多么強(qiáng)大和聰明，還能鼓勵年輕的專業(yè)人士更加自信。此外，女性確實(shí)面臨著一些獨(dú)有的問題，這些問題不僅需要在女性支持系統(tǒng)內(nèi)，而且需要在更廣闊的范圍內(nèi)被承認(rèn)、被公開討論，才能得到解決。

問：您對女性將來在理工科領(lǐng)域的教育、機(jī)會和參與度有哪些構(gòu)想？

顏：意識很重要。意識到女性在教育、機(jī)會和參與程度上面臨著獨(dú)特的問題，本身就是一個(gè)重要的開始。我很高興地看到，這個(gè)問題得到關(guān)注后，我們在過去幾年里取得了一些進(jìn)展。無疑，積極的討論和行動是有效果的。但我希望這不是一件“趕時(shí)髦”的事情，而是我們中的許多人，也許還有更多的人，將在未來很多年都會努力去做的事情。這將需要一生的努力，甚至是幾代人的努力。

問：在您的職業(yè)生涯中，您覺得哪些職業(yè)發(fā)展技巧和方法最有用？

顏：我不太記得我有特別關(guān)注過任何職業(yè)發(fā)展的技巧或方法，但我總是愿意與我的導(dǎo)師和同事分享我的困惑和難題。通過與信任的人坦誠相待、積極討論，我總可以更好地評估形勢并做出正確的決定。

問：當(dāng)您還是個(gè)學(xué)生，還是個(gè)年輕科研人員的時(shí)候，您的導(dǎo)師在您職業(yè)道路上扮演了什么樣的角色呢？

顏：我非常慶幸施一公教授是我的博士及博士后導(dǎo)師，他總是給予我支持和鼓勵，讓我覺得自己很有能力，沒有什么能阻擋我成功。他非常愿意與我們分享他的所有經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，他把實(shí)驗(yàn)室當(dāng)作一個(gè)大家庭，讓實(shí)驗(yàn)室成為一個(gè)非常愉快的場所，讓研究變得更加有趣。他把為人師表做到極致，讓我受益匪淺。事實(shí)上，他也影響了我做導(dǎo)師的方式。

還有幾位資深的女教授是我的良師益友，她們同樣是我的榜樣，并且一直都很支持我。

問：您認(rèn)為作為一名導(dǎo)師，最可貴的品質(zhì)是什么？

顏：理解和鼓勵吧。不要強(qiáng)迫學(xué)生接受自己的建議，而是要選擇傾聽，并一起解決問題。

問：您認(rèn)為您的職業(yè)最大的好處是什么？

顏：自由。自由地安排工作、自由地選擇項(xiàng)目、自由地選擇合作者和工作團(tuán)隊(duì)。

問：那最大的挑戰(zhàn)是什么呢？

顏：時(shí)間管理。當(dāng)電子郵件和邀請變得越來越多的時(shí)候，管理時(shí)間就變得越來越困難。

問：科研工作帶給您哪些通用的技能？其中哪個(gè)對您的事業(yè)最有幫助？

顏：批判性思維，以及對任何情況都能進(jìn)行客觀、全面的評估的能力。

問：如果現(xiàn)在有學(xué)生或年輕科研人員對您的研究領(lǐng)域感興趣，您會推薦哪些期刊或資源呢?

顏：很多期刊都發(fā)表了我們這個(gè)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，舉幾個(gè)例子，Nature，Science，Cell，PNAS，Molecular Cell，還有eLife，都是很好的綜合類讀物。還有許多在線資源，如iBiology研討會，以及YouTube上關(guān)于結(jié)構(gòu)生物學(xué)、電鏡和X射線晶體衍射的講座。

問：您平時(shí)有什么愛好或娛樂活動嗎？

顏：旅行，看小說，看電視，寫博客。

問：您想對年輕時(shí)候的自己說點(diǎn)什么？

顏：勇往直前！

文章來源 |?返樸

翻譯 | 咸姐