2020年11月16日，先聲藥業(yè)宣布，與康寧杰瑞生物制藥、思路迪醫(yī)藥達成戰(zhàn)略合作的重組人源化PD-L1單域抗體恩沃利單抗注射液（KN035）的新藥上市申請（NDA）已正式提交給國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA），申請的適應癥為用于治療既往標準治療失敗的微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H) 晚期結直腸癌、胃癌及其他錯配修復功能缺陷(dMMR)晚期實體瘤。一石激起千層浪，消息甫一公布，便引發(fā)醫(yī)藥圈高度關注。

以往，抗腫瘤藥的上市往往是按照來源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”、“腎癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等。而在結直腸癌領域，針對 MSI-H 患者的研究從 2015 年以來陸續(xù)開展，尤其以Keynote-016、Checkmate-142兩大重磅研究為代表，拉開了免疫檢查點抑制劑治療“MSI時代”序幕。雖然國內還沒有免疫檢查點抑制劑在這個適應癥上市，但已經有不少企業(yè)也開展了抗PD-(L)1單抗用于MSI-H/dMMR 實體瘤的臨床研究布局。

恩沃利單抗是全球首個皮下注射的PD-L1抑制劑，此次NDA標志著本土免疫檢查點抑制劑正式“進軍”不限癌種適應癥。值此激動人心之際，本文特別回顧梳理K藥、O藥此前的耕耘歷程，以及本土IO新勢力恩沃利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗在MSI-H/dMMR晚期實體瘤的最新披露數(shù)據(jù)。如有遺漏，歡迎各位讀者補充。

MSI-H/dMMR晚期實體瘤適應癥進度（來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫）

帕博利珠單抗（獲批一線、二線及以上治療）

2017年5月23日，F(xiàn)DA加速批準帕博利珠單抗（K藥）用于治療既往治療后進展且無滿意替代治療選擇的不可切除或轉移性MSI-H/dMMR實體瘤成人和兒童患者，以及治療不可切除或轉移性MSI-H或治療后進展的dMMR結直腸癌。自此，K藥成為FDA批準的第一個不按腫瘤來源，按生物標志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的重要意義。

K藥獲批歷程（來源：CCR）

K藥的獲批主要基于5項臨床試驗的數(shù)據(jù)：KN-012、028、016、158和164。所有患者接受K藥 10 mg/kg i.v.每2周一次或200mg i.v.每3周一次治療，最長持續(xù)24個月，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進展。主要療效終點指標均為根據(jù)RECIST1.1的ORR，通過盲法獨立中心放射科醫(yī)生審查進行評估。

MSI-H/dMMR相關試驗（來源：CCR）

為上市申請?zhí)峁?shù)據(jù)的5項臨床研究中，149例患者被確定為MSI-H/dMMR癌癥，包括90例MSI-H/dMMR mCRC患者和59例其他MSI-H/dMMR癌癥患者（14種不同的癌癥類型）。從149例患者中識別出59例實現(xiàn)客觀緩解的患者，ORR為39.6%(95%CI，31.7-47.9)，完全緩解（CR）率為7%。緩解持續(xù)時間范圍為1.6個月至22.7個月，78%的緩解持續(xù)時間超過6個月。[1]

斬獲二線以上治療 MSI-H/dMMR CRC/實體瘤的適應癥之后，K藥選擇繼續(xù)向一線沖擊(KN-177)，首次在MSI-H/dMMR結直腸癌一線治療中，將免疫檢查點抑制劑單藥治療和標準化療方案正面“PK”。今年6月，萬眾矚目的KN-177研究在ASCO全體大會（Plenary session）以LBA4的角色進行了口頭匯報，成為結直腸癌免疫治療的另一個里程碑。[2]

（來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫）

研究結果顯示，與單純化療/靶向治療比較，K藥一線免疫治療給MSI-H型mCRC患者帶來了臨床意義明顯、統(tǒng)計學顯著的PFS改善，中位PFS延長1倍（16.5個月 vs 8.2個月），低至0.6的HR（95% CI, 0.45-0.80；P=0.0002）是近年來mCRC一線治療研究中從未見過的差異如此顯著的風險比。此外，免疫治療的獲得的治療應答較單純化療更為持久，整體治療毒性也明顯降低?；诖?，F(xiàn)DA又批準K藥用于不可切除或轉移性MSI-H或dMMR結直腸癌患者的一線治療。

納武利尤單抗±伊匹木單抗（獲批二線及以上治療）

距離K藥獲批不限癌種適應癥三個月不到，F(xiàn)DA于2017年8月1日加速批準納武利尤單抗（O藥）用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療后疾病進展的MSI-H/dMMR）人或兒童（≥12歲）轉移性結直腸癌（mCRC）患者。顯而易見，免疫檢查點抑制劑單藥治療CRC方面，K藥最大的競爭者就是O藥。

O藥的獲批主要基于一項多中心、非隨機、多平行對照、開放標簽的II期臨床研究CheckMate-142，共有74例患者接受O藥治療（3mg/kg，靜脈注射，每兩周），研究主要終點為ORR。

2017年9月發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancetoncology）的單藥隊列結果[3]顯示，所有入組的患者中，研究者評估的ORR為31.1% （23/74），疾病控制率（DCR）為69%，61%的患者疾病控制超過12周，12個月PFS率50%，12個月OS率73%。

2018年3月，《臨床腫瘤學雜志》（JCO）更新了CheckMate-142研究中伊匹木單抗聯(lián)合O藥治療隊列的數(shù)據(jù)[4]，IO/IO組合比免疫單藥治療展現(xiàn)出更好的效果。

圖：根據(jù)研究者評估的PFS（A）和OS（B）Kaplan-Meier曲線圖，對比CheckMate-142研究中的nivolumab單藥隊列和nivolumab加ipilimumab隊列（中位隨訪時間相近）

119例聯(lián)合治療患者中，研究者評估的ORR為研究者評估的ORR為55%，DCR率80%，DCR?12周的患者比例為80%，12個月PFS率71%，12個月OS率85%， 且患者的療效與PD-L1表達、BRAF/KRAS突變狀態(tài)、是否有Lynch綜合癥無關。這一研究結果提示O+Y聯(lián)合方案可以作為dMMR/MSI-H型mCRC患者新的治療選擇?；诖?，2018年7月FDA進一步批準了Opdivo+Vervoy（PD-1+CTLA-4）組合二線治療MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌適應癥。

恩沃利單抗（NDA申報階段）

11月16日，恩沃利單抗正式提交NDA申報，主要是基于其單藥治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復功能缺陷（dMMR）晚期實體瘤的Ⅱ期關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)（NCT03667170）。該項研究的安全性和初步療效結果首次登陸2020美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，更新結果在9月底的中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會上再次亮相[5]。

該研究采用單臂開放標簽設計，研究主要終點為獨立審評委員會（BIRC）評價經確認的客觀緩解率（ORR）。結直腸癌（CRC）和胃癌(GC)的MSI-H狀態(tài)采用中心病理確認，其他腫瘤的dMMR狀態(tài)采用當?shù)夭±碓u估結果。

恩沃利單抗治療MSI-H/dMMR實體瘤療效（來源：醫(yī)學界腫瘤頻道）

截止至2020年6月19日，研究共入組103名患者，BIRC評估經確認的ORR在晚期CRC、晚期GC、其他實體瘤和所有人群中分別為43.1%、44.4%、40.0%和42.7%；總體人群BIRC評估的中位緩解時間（DOR）未達到，12個月DOR率為92.2%；中位無疾病進展期（PFS）為11.1個月；中位生存（OS）未達到，12個月OS率為74.6%。3/4級治療相關不良事件發(fā)生率16%，3/4級免疫相關不良事件發(fā)生率為8%。

替雷利珠單抗

替雷利珠單抗開展了一項單藥治療中國晚期實體瘤患者的多中心、開放的1/2期臨床研究（CTR20160872），該研究由1期劑量驗證部分和2期適應癥擴展部分組成。其中適應癥擴展部分的特定疾病亞組中包括MSI-H和dMMR實體瘤。

在2018年CSCO上公布的數(shù)據(jù)[6]來自22位在亞組中入組的患者，其中根據(jù)RECIST v1.1標準，14位中心確認為MSI-H/dMMR腫瘤的患者，其中包括12位結直腸癌患者可進行療效評估。截至2018年5月11日，療效評估仍為早期，客觀緩解率為29%（4位直腸癌患者），中位緩解持續(xù)時間仍在成熟中，總體而言有良好的耐受性。

卡瑞利珠單抗

2020年7月，同濟大學附屬東方醫(yī)院高勇教授團隊牽頭開展的一項卡瑞利珠單抗治療dMMR/MSI-H晚期或轉移性實體瘤的前瞻性開放性臨床研究（ChiCTR-17013249）在《癌癥研究與臨床腫瘤學雜志》（J Cancer Res Clin Oncol）在線發(fā)表[7]。

圖：自基線腫瘤負荷變化

該研究中，經確認為dMMR/MSI-H的實體瘤患者接受卡瑞利珠單抗200 mg，2周一次，持續(xù)用藥至2年或疾病進展。截至2019年10月30日，在可評估的12位患者中（其中包括5例結直腸癌），2例患者達到CR，6例患者達到PR，ORR達到66.7%，疾病控制率為100％。12個月PFS率為83.3％，12個月OS率為90％?？ㄈ鹄閱慰乖赿MMR/MSI-H實體瘤患者初步展現(xiàn)了良好的有效性及可靠的安全性。

后記

參考國內外試驗數(shù)據(jù)可以看到，Keynote-177研究中，帕博利珠單抗單藥治療dMMR/MSI-H晚期結直腸癌患者組，ORR為43.8%，DCR為64.7%，12個月PFS率為55.3%；CheckMate-142研究中，納武利尤單抗單藥ORR為32%，DCR為69%，12個月PFS率為50%，12個月OS率為73%，相比之下似乎“略遜一籌”；而O+Y聯(lián)合治療隊列憑借更優(yōu)的表現(xiàn)又“扳回一局”，研究者評估的ORR為55%，DCR為80%，12個月PFS率71%，12個月OS率85%。

恩沃利單抗Ⅱ期關鍵臨床研究（n=103）中，mCRC隊列的ORR為43.1%，12個月OS率為72.9%，所有人群的ORR為42.7%，12個月OS率74.6%。替雷利珠單抗1/2期研究（n=14）中，早期療效評估的ORR為29%?？ㄈ鹄閱慰钩醪窖芯浚╪=12）則顯示，ORR達到66.7%，12個月PFS率為83.3％。當然，上述國產PD-1/PD-L1數(shù)據(jù)并不是最終臨床數(shù)據(jù)，樣本量較少，更不是頭對頭的優(yōu)劣對比，僅是在目前數(shù)據(jù)中窺探一下潛在的臨床有效性差異，歡迎各位讀者在留言區(qū)評論補充。

最后，談一點骨感的題外話。雖然業(yè)內對所有結直腸癌患者均應該篩選MSI狀態(tài)基本達成共識，按生物標志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法在臨床落地仍面臨重重困境，大部分臨床醫(yī)生仍不了解MSI的定義及其報告的意義，也普遍不清楚MSI檢測的具體方法。2019年5月，國內首部《結直腸癌及其他相關實體瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測中國專家共識》在實用腫瘤雜志正式發(fā)表，對包括免疫組織化學檢測MMR蛋白、多重熒光聚合酶鏈反應（PCR）檢測微衛(wèi)星位點和基于二代測序（NGS)平臺的MSI算法在內的3類檢測手段各自的優(yōu)勢與不足展開闡述和推薦，值得大家關注。未來MSI-H/dMMR晚期實體瘤精準治療會是怎樣的局面，讓我們拭目以待！

參考資料：

[1]MarcusL, et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment ofMicrosatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019 Jul1;25(13):3753-3758.

[2]Pembrolizumab Versus Chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repairdeficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KETNOTE-11 Study. 2020ASCO，LBA4.

[3] Overman MJ, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient ormicrosatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): anopen-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191.

[4] Overman MJ, etal. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA MismatchRepair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer.J Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):773-779.

[5]沈琳,李健,鄧艷紅等. Envafolimab(KN035)單藥治療MSI-H/dMMR晚期實體瘤的有效性和安全性的單臂、多中心II期研究[J].2020 CSCO年會.

[6]百濟神州在中國臨床腫瘤學會年會上公布抗PD-1抗體替雷利珠單抗治療高微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復缺陷型實體瘤的初步結果.Retrieved Sep 20, 2018.

[7] Chen J, et.Camrelizumab in advanced or metastatic solid tumour patients with DNA mismatchrepair deficient or microsatellite instability high: an open-label prospectivepivotal trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2020 Oct;146(10):2651-2657.

來源： 醫(yī)藥魔方