8月20日，中國科學院上海藥物研究所研究員蔣軼/徐華強團隊聯(lián)合謝欣團隊，在Nature Communications上，發(fā)表了研究論文Molecular recognition of an acyl-peptide hormone and activation of ghrelin receptor。該成果首次報道了饑餓素受體（ghrelin receptor）分別結(jié)合內(nèi)源多肽激素——饑餓素（ghrelin）和促生長激素釋放肽-6（GHRP-6），以及G_q蛋白信號復合體的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了饑餓素受體獨特的配體識別和激活的分子機制。

　　食物攝取是維持人類生命最基本的活動之一，該過程主要由兩類內(nèi)源性激素——瘦素和饑餓素共同調(diào)控。兩類激素分別發(fā)揮抑制和促進食欲的作用，兩者的平衡共同調(diào)控機體的能量穩(wěn)態(tài)。饑餓素是目前唯一已知由胃組織分泌的促食欲激素。該激素通過血液循環(huán)作用于腦垂體中的饑餓素受體，感知饑餓進而發(fā)揮促食欲作用。饑餓素也是目前唯一被發(fā)現(xiàn)在生理狀態(tài)下被脂肪酸修飾的內(nèi)源多肽激素，其第三位絲氨酸可經(jīng)?；D(zhuǎn)移酶催化產(chǎn)生辛?；揎棧撔揎棇︷囸I素識別和激活饑餓素受體至關(guān)重要。由于饑餓素系統(tǒng)重要的生理功能，饑餓素受體也成為當前治療肥胖和糖尿病等代謝性疾病的熱門靶標之一。然而，由于饑餓素與其受體復合物等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的缺失，有關(guān)饑餓素識別饑餓素受體的模式、辛酰化修飾在饑餓素識別受體中的機制，以及饑餓素受體激活機制等關(guān)鍵科學問題尚未解決，這對理解饑餓素的作用機制以及開發(fā)靶向饑餓素受體的藥物帶來了挑戰(zhàn)。

　　本研究中，科研團隊利用冷凍電鏡，解析了饑餓素受體分別結(jié)合饑餓素和GHRP-6，以及下游G_q蛋白兩個復合物的結(jié)構(gòu)，分辨率分別為2.9和3.2埃（圖1a、b）。配體結(jié)合和細胞功能分析揭示了饑餓素和GHRP-6與饑餓素受體結(jié)合口袋的精確結(jié)合模式（圖1c）；證實了由受體殘基I178、L181和F286組成的疏水網(wǎng)絡在饑餓素辛酰化基團識別中的關(guān)鍵作用，提出了由辛?；鶊F促進饑餓素在口袋的正確定位，并結(jié)合激活受體的作用模型（圖1d）。研究闡明了E124和R283間保守的鹽橋?qū)Ψ€(wěn)定受體的關(guān)鍵作用，解釋了激活多肽誘導R283向受體螺旋核心擺動，進而激活饑餓素受體的新機制（圖1e）。該研究為理解饑餓素受體的配體識別和激活機制提供了精準的結(jié)構(gòu)模型，并為靶向饑餓素受體的藥物設計提供了新機遇。

　　研究中的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海藥物所冷凍電鏡平臺收集。研究工作得到國家自然科學基金、國家科技重大專項、上海市市級科技重大專項等的資助。

　　Ghrelin受體分別與Ghrelin和GHRP-6復合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。a、Ghrelin-ghrelin receptor-G_q復合物的結(jié)構(gòu)；b、Ghrelin-ghrelin receptor-G_q復合物的結(jié)構(gòu)；c、Ghrelin和GHRP-6與ghrelin受體的結(jié)合模式圖；d、Ghrelin的辛?；揎椈鶊F與受體口袋殘基的相互作用圖；e、Ghrelin受體的激活機制

來源： 上海藥物研究所