腦膜B淋巴細(xì)胞發(fā)育與陰性篩選研究總結(jié)示意圖 西湖大學(xué)供圖

10月8日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐和平課題組與何丹陽課題組在《免疫學(xué)》雜志在線發(fā)表題為《早期發(fā)育B細(xì)胞在腦膜中經(jīng)歷中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性抗原介導(dǎo)的耐受篩選》的論文。研究成果揭示了一條B淋巴細(xì)胞在腦膜中進(jìn)行發(fā)育和陰性篩選的全新途徑。

B細(xì)胞是人體或者動(dòng)物體內(nèi)能夠產(chǎn)生抗體的一群細(xì)胞。面對(duì)外部感染和病毒侵襲，人體最重要的武器之一就是抗體。目前，人類或者動(dòng)物可以通過注射疫苗來抵抗各種傳染病，這主要?dú)w功于B細(xì)胞識(shí)別出致病微生物后產(chǎn)生的免疫記憶和其形成的能夠分泌抗體的漿細(xì)胞。

傳統(tǒng)意義上認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免區(qū)，也就是說，免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞進(jìn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)受到嚴(yán)格的控制，不能輕易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身反應(yīng)性B細(xì)胞也就不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而避免了攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)的情況出現(xiàn)。然而，從2015年淋巴管在腦膜中的重新發(fā)現(xiàn)開始，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫豁免概念已經(jīng)不斷被挑戰(zhàn)；最近幾年來，越來越多的工作證實(shí)在大腦的腦膜當(dāng)中，存在著大量的各種各樣的免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞。

針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特異表達(dá)而在骨髓中不表達(dá)的蛋白的自身反應(yīng)性的B細(xì)胞是如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中維持免疫耐受，從而避免自身免疫病的發(fā)生呢？這個(gè)問題引起了徐和平研究團(tuán)隊(duì)和何丹陽研究團(tuán)隊(duì)的興趣。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用小鼠模型分析腦膜中B細(xì)胞的分子特征，結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)除了成熟B細(xì)胞以外，小鼠腦膜中主要含有處于早期發(fā)育階段的B細(xì)胞，包括祖B細(xì)胞（progenitor B cells, pro-B）、pre-B以及未成熟B細(xì)胞。而教科書中的經(jīng)典理論認(rèn)為，這些早期發(fā)育B細(xì)胞在成年哺乳動(dòng)物只穩(wěn)定地存在于骨髓之中。

為了明確腦膜發(fā)育B細(xì)胞不是小鼠模型特有的現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了中國獼猴的腦膜B細(xì)胞。研究結(jié)果證實(shí)了獼猴這一高等的靈長類動(dòng)物腦膜中也存在處于不同發(fā)育時(shí)期的B細(xì)胞。經(jīng)過近兩年的研究，研究團(tuán)隊(duì)終于揭示了腦膜中存在一條保守的早期B細(xì)胞發(fā)育途徑；在腦膜中識(shí)別了中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原的發(fā)育B細(xì)胞會(huì)經(jīng)過陰性篩選進(jìn)而被清除，以確保形成一個(gè)無自身反應(yīng)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫微環(huán)境。

徐和平課題組與何丹陽課題組的工作，修正了當(dāng)前教科書中關(guān)于B淋巴細(xì)胞發(fā)育與篩選的理論知識(shí)，對(duì)于B淋巴細(xì)胞發(fā)育篩選相關(guān)基礎(chǔ)理論的建立與完善具有重要意義，闡明腦膜B細(xì)胞發(fā)育與耐受的調(diào)控機(jī)制將為人類探索和理解多發(fā)樣硬化等自身免病、顱內(nèi)感染性疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)B淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制帶來全新的角度。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.09.016

來源：《免疫學(xué)》