近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的許永團(tuán)隊報道了一系列高結(jié)合活性和高選擇性的BET BD2抑制劑，可作為抗急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）的候選化合物。相關(guān)研究發(fā)表于美國化學(xué)會《藥物化學(xué)雜志》。

AML是造血系統(tǒng)的髓系原始祖細(xì)胞惡性增殖性疾病。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，2022年美國AML的發(fā)病病例約20050例，死亡病例約11540例。盡管AML的發(fā)病機(jī)制研究和臨床前研究取得了顯著進(jìn)展，但AML患者的5年生存率仍然很差（< 40%）。因此，臨床上急需開展基于新靶點(diǎn)、新機(jī)制的抗AML藥物研究。

BET（Bromodomain and Extra-Terminal Domain）家族成員包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，每個家族成員都具有兩個N端串聯(lián)的溴結(jié)構(gòu)域（BD1和BD2）。BET蛋白作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控的閱讀器，與癌癥、炎癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。第一代BET抑制劑（Pan BET）對BD1和BD2溴結(jié)構(gòu)域不具備選擇性，導(dǎo)致了在臨床試驗中出現(xiàn)了血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐等毒副作用。提高BET抑制劑在BET家族內(nèi)的靶點(diǎn)選擇性，是減少潛在毒副作用的有效方式之一。

該研究采用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計策略，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究進(jìn)行了深入的構(gòu)效關(guān)系討論，最終獲得了成藥性良好的化合物XY153（8l）。XY153對BRD4 BD2表現(xiàn)出強(qiáng)結(jié)合活性，IC50達(dá)到0.79 nM，BD2選擇性倍數(shù)為354倍。XY153還表現(xiàn)出6倍的BRD4 BD2亞型選擇性。XY153在高效抑制多種AML細(xì)胞系增殖的同時，對人正常肺成纖維細(xì)胞系表現(xiàn)出較好的安全性。此外，XY153在體外大鼠肝微粒體中表現(xiàn)出較好代謝穩(wěn)定性。

該研究為開發(fā)針對AML的藥物提供了一個新的候選分子。

該研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院STS項目、國家自然科學(xué)基金面上項目、呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室自主項目和廣東省科技廳項目的支持。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00100

來源：《藥物化學(xué)雜志》