黃病毒包括登革病毒（DENV）、寨卡病毒(ZIKV)和日本腦炎病毒(JEV)等，大多通過蚊媒傳播，是目前流行范圍最為廣泛、感染人數(shù)最多的傳染病之一，對全球公共衛(wèi)生構(gòu)成巨大威脅。黃病毒的感染不僅引起輕微的、自限性疾?。ㄈ绲歉餆崤c登革出血熱），還與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)（如新生兒小頭畸形、腦炎、格林-巴利綜合征等）。然而，目前臨床上仍無針對性藥物。

黃病毒是單正鏈RNA病毒，只能編碼十個病毒蛋白，必須募集與挾持宿主蛋白以完成其生命周期。鑒定和闡明參與病毒復(fù)制過程的宿主蛋白，可為抗病毒藥物的篩選提供新的靶標。

2024年1月5日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院張萍教授團隊在Nature Communications在線發(fā)表了題為“Nuclear membrane protein SUN2 promotes replication of flaviviruses through modulating cytoskeleton reorganization mediated by NS1”的工作。該研究揭示：雖然黃病毒是在細胞質(zhì)完成復(fù)制周期，卻需要細胞核膜蛋白的參與。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)敲除內(nèi)核膜蛋白SUN2后，多個黃病毒成員包括ZIKV、DENV2和JEV的復(fù)制水平明顯下降。有趣的是，SUN2的同功蛋白——SUN1的缺失對這些病毒的復(fù)制并沒有影響。定位于核膜的蛋白是如何調(diào)控在細胞質(zhì)中進行的病毒復(fù)制呢？研究人員通過復(fù)制子實驗和透射電鏡實驗，發(fā)現(xiàn)SUN2主要調(diào)控黃病毒的基因組RNA復(fù)制，并觀察到SUN2參與了病毒誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜重塑和復(fù)制囊泡的形成。作為黃病毒RNA復(fù)制的重要場所——病毒復(fù)制囊泡，是由病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白共同驅(qū)動細胞骨架和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜重構(gòu)形成。那么，SUN2是如何調(diào)控復(fù)制囊泡形成的呢？研究人員發(fā)現(xiàn)SUN2敲除后，病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NS1與骨架蛋白actin的結(jié)合顯著下降，并減弱了actin的重構(gòu)，提示SUN2是介導(dǎo)NS1/actin結(jié)合、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細胞骨架重構(gòu)的關(guān)鍵蛋白。

SUN2位于細胞內(nèi)核膜，它是如何“遙控”細胞質(zhì)骨架運動的呢？研究人員推測：?SUN2可能通過與之相連的外核膜蛋白（Nesprins）傳遞機械力，來指導(dǎo)細胞質(zhì)骨架的運動。免疫共沉淀實驗表明SUN2、Nesprin、actin和NS1的確存在互作；在病毒感染后，外核膜蛋白Nesprins以SUN2依賴的方式向核周聚攏。當(dāng)破壞Nesprins結(jié)構(gòu)完整性后， NS1與actin的互作減弱，表明SUN2與Nesprins共同介導(dǎo)了NS1-actin誘導(dǎo)的復(fù)制囊泡的形成。此外， Nesprins的負顯性表達，與SUN2敲除一樣，顯著下調(diào)病毒的復(fù)制水平。

最后，研究人員利用病毒感染的乳鼠模型，證實SUN2敲除使得寨卡病毒在動物體內(nèi)的復(fù)制、傳播和致病力都大大減弱。綜上所述，該論文闡明了核膜蛋白SUN2促病毒的機制是：SUN2與Nesprins共同作用，促進NS1-actin誘導(dǎo)的細胞骨架重塑和復(fù)制囊泡的形成，調(diào)控黃病毒RNA的合成(圖1)。這也提示除了細胞質(zhì)骨架，細胞骨架系統(tǒng)的其它蛋白（如核膜蛋白SUN2和Nesprins)也是黃病毒復(fù)制的關(guān)鍵因子。

Nature Communications |張萍/劉超/楊超團隊核膜蛋白SUN2通過調(diào)節(jié)NS1介導(dǎo)的細胞骨架重組促進黃病毒復(fù)制-肽度TIMEDOO
圖1：SUN2促進黃病毒復(fù)制的分子機制
中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院張萍教授、劉超副教授和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院楊超主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者，博士后黃燕霞、直博生彭秦鈺和碩士生田旭為本論文的共同第一作者。本研究受到國家自然科學(xué)基金、廣州市科技計劃、廣東省自然科學(xué)基金等項目資助。

原文鏈接：https://rdcu.be/dvcNF

來源：中山醫(yī)學(xué)院