惡性腫瘤是導(dǎo)致人類死亡的主要疾病之一，腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)的復(fù)雜性限制了各種常規(guī)療法的效果。目前多種PD-1/PD-L1免疫抑制劑雖然在部分晚期癌癥患者中取得顯著療效，但對大多數(shù)實體瘤的治療效果仍然有限，可能與實體瘤TIME中T細(xì)胞浸潤較少而富含免疫抑制性髓系細(xì)胞有關(guān)。CD47-Sirpa信號通路（也被稱為“別吃我”信號和吞噬檢查點）是巨噬細(xì)胞上非常有潛力的免疫治療靶點。我們前期的研究表明，CD47單克隆抗體介導(dǎo)的吞噬作用需要吞噬信號SLAMF7，而大部分實體腫瘤不表達該信號（Chen J., et al. Nature, 2017）。近期的臨床試驗顯示，CD47阻斷劑對幾種血液腫瘤有較好的療效，但對實體腫瘤的治療效果非常有限。這些均提示TIME中功能失調(diào)的巨噬細(xì)胞的累積可能是實體腫瘤發(fā)生免疫逃逸和對免疫治療無響應(yīng)的主要原因之一，而通過CD47阻斷靶向髓系細(xì)胞可能不是實體腫瘤免疫治療的最佳策略。因此，髓系細(xì)胞在TIME中的免疫抑制機制需要進一步研究。2024年01月10日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院陳俊課題組聯(lián)合南方科技大學(xué)靳文菲課題組在Nature Cancer?上發(fā)表了題為?“Sirpα on tumor-associated myeloid cells restrains anti-tumor immunity in colorectal cancer independent of its interaction with CD47”的研究論文。

該研究首先通過對結(jié)直腸癌患者進行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和粒細(xì)胞樣髓源性抑制細(xì)胞（gMDSCs）在腫瘤組織中顯著富集且呈現(xiàn)出最強的免疫抑制性，同時高表達含免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）的免疫受體SIRPA等。此外，這一發(fā)現(xiàn)在公共數(shù)據(jù)中也得到證實。為進一步探索SIRPA等免疫抑制性受體對腫瘤的影響，研究團隊利用CRISPR-Cas9技術(shù)建立了多種基因敲除小鼠（Sirpa KO、Clec4a KO和Siglec-E KO）。相比于野生型（WT）小鼠，Clec4a KO和Siglec-E KO小鼠上接種的腫瘤與WT小鼠上的腫瘤大小相似。而Sirpa KO小鼠的結(jié)直腸癌皮下模型和自發(fā)模型中腫瘤進展均被顯著抑制，且小鼠生存率明顯提高，同時在肝癌和肺癌模型中觀察到腫瘤的進展被顯著抑制。對臨床數(shù)據(jù)集分析，發(fā)現(xiàn)Sirpa的表達水平與多種實體腫瘤患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。這些結(jié)果均表明Sirpa與腫瘤發(fā)展密切相關(guān)，Sirpa缺失顯著抑制多種實體腫瘤的進展。

有趣的是，通過敲除腫瘤細(xì)胞上CD47分子及利用CD47單克隆抗體和Sirpa-ED-Fc融合蛋白進行實驗，研究人員證實免疫抑制性受體Sirpa不依賴于與經(jīng)典配體CD47相互作用而發(fā)揮促進腫瘤免疫逃逸的作用。進一步對小鼠原位結(jié)直腸癌模型的腸道腫瘤組織進行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析和實驗驗證發(fā)現(xiàn)，敲除Sirpa可使得TAMs和gMDSCs向具有更強的抗原呈遞能力、細(xì)胞吞噬能力、炎癥應(yīng)答能力和趨化作用的TAM_Ccl8hi和gMDSC_H2-Q10hi亞群轉(zhuǎn)化，并可促進T細(xì)胞的活化與增殖，從而重塑TIME使其呈現(xiàn)出更強的抗腫瘤作用。體外實驗表明，Sirpa敲除鼠中的巨噬細(xì)胞可通過Syk/Btk激酶依賴的Ccl8分泌而促進T細(xì)胞募集發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)敲除Sirpα與抗PD-L1的聯(lián)合治療可呈現(xiàn)出更好的腫瘤抑制效果。綜上所述，靶向Sirpa可以同時調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫，重塑腫瘤免疫微環(huán)境阻止實體腫瘤的進展。Sirpa阻斷有望成為實體腫瘤免疫治療的新靶點，攻克實體腫瘤免疫治療耐受的困境。

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)生黃春柳、南方科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王雪飛博士及中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院王穎釗博士為該論文共同第一作者，靳文菲教授、陳俊教授、何偉玲教授及洪旎教授為論文共同通訊作者。

該研究得到科技部重點研發(fā)項目、國家自然科學(xué)基金委原創(chuàng)探索項目及面上項目和青年項目、廣東省“珠江人才計劃”等項目資助。該研究得到中山大學(xué)蔡衛(wèi)斌教授、廣州醫(yī)科大學(xué)廖靜教授及中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院陳守登研究員大力協(xié)助。動物實驗依托于中山大學(xué)實驗動物中心完成。中山大學(xué)為論文第一單位。

陳俊團隊工作聚焦于腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)機制，腫瘤免疫治療新靶點和新療法的研究。

主要方向包括：

（1）CD47-Sirpα免疫檢查點通路在腫瘤免疫治療中的機制研究和應(yīng)用（Nature, 2017; Nature Cancer, 2023b; Trend in Immunology, 2018; Cell Reports, 2021; J Leukocyte Biology, 2021; Eur J Immunol, 2023)；

（2）免疫細(xì)胞上新型免疫檢查點通路的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)藥物的研發(fā)（Nature Cancer, 2023a; Molecular Cancer, 2022; Cellular Oncology, 2023, Cover story; Cancer Bio Med, 2023)；

（3）腫瘤免疫微環(huán)境的功能機制研究等(Science Bulletin, 2020; Aging, 2021; J Leukocyte Biology, 2022；J Med Chem, 2023)。目前已有多個原創(chuàng)靶點正在轉(zhuǎn)化為First in Class的新藥。

實驗室網(wǎng)址：

https://zssom.sysu.edu.cn/teacher/343

Nature Cancer | 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院陳俊團隊報道巨噬細(xì)胞受體Sirpα調(diào)控腫瘤免疫逃逸的新機制-肽度TIMEDOO
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00691-z

編輯：李麗