近日，中山大學中山眼科中心教授袁進團隊研究揭示了睡眠障礙相關干眼的發(fā)病機制。他們發(fā)現晝夜節(jié)律紊亂通過核心節(jié)律分子芳烴受體核轉位因子樣蛋白1（BMAL1）下調角膜跨膜黏蛋白4（MUC4）表達促進干眼發(fā)生發(fā)展，褪黑素能夠恢復全身及局部節(jié)律穩(wěn)態(tài)保護眼表。相關成果發(fā)表于《實驗與分子醫(yī)學》（Experimental & Molecular Medicine）。

晝夜節(jié)律紊亂相關干眼的發(fā)病機制示意圖。研究團隊供圖

干眼是常見的影響視覺質量和生活質量的眼表疾病。近年來，生活方式相關干眼逐漸受到關注，臨床研究發(fā)現夜班工作人員與正常人相比淚膜不穩(wěn)定性增加，干眼發(fā)生風險更高。晝夜節(jié)律紊亂睡眠-覺醒障礙是睡眠障礙的常見類型之一，多見于時差反應者、夜班工作人群，晝夜節(jié)律紊亂相關干眼的發(fā)生機制、臨床表征和有效干預措施均尚未闡明。

該團隊通過持續(xù)改變光照周期30天模擬慢性時差反應構建晝夜節(jié)律紊亂小鼠模型，通過進食、體重等全身異常以及節(jié)律基因表達變化，證實晝夜節(jié)律紊亂模型構建成功。晝夜節(jié)律紊亂的小鼠出現干眼體征，伴有角膜上皮點染，進一步研究顯示角膜上皮細胞發(fā)生凋亡，TNF-α，IL-17等炎癥因子表達升高。

晝夜節(jié)律紊亂的核心機制是分子生物鐘的破壞，BMAL1是分子生物鐘的核心啟動因子，晝夜節(jié)律紊亂小鼠角膜中BMAL1表達顯著下降。在敲除BMAL1基因的小鼠中同樣出現角膜MUC4表達顯著下降，同時伴隨特征性的干眼眼表損害，證實BMAL1對角膜跨膜黏蛋白MUC4表達具有調控作用。

該團隊發(fā)現晝夜節(jié)律紊亂小鼠血清褪黑素水平明顯下降。對晝夜節(jié)律紊亂小鼠進行褪黑素補充實驗，發(fā)現褪黑素能穩(wěn)定晝夜節(jié)律紊亂小鼠的全身及局部節(jié)律，恢復角膜BMAL1及角膜跨膜黏蛋白MUC4表達水平，重建淚膜功能和眼表穩(wěn)態(tài)。

通訊作者袁進教授表示，通過上述研究，證實晝夜節(jié)律紊亂可通過節(jié)律BMAL1基因，調控角膜跨膜黏蛋白MUC4表達，引起黏蛋白缺乏型干眼，進而導致角膜上皮損傷及炎癥激活，補充晝夜節(jié)律穩(wěn)定劑褪黑素能夠上調BMAL1與MUC4表達，減輕眼表損傷，對晝夜節(jié)律紊亂相關干眼有潛在的臨床治療價值。

同期雜志還配發(fā)了導讀評論認為，該研究揭示了晝夜節(jié)律紊亂相關干眼的分子發(fā)病機制，構建了一種新型黏蛋白缺乏型干眼動物模型，并為晝夜節(jié)律紊亂相關干眼患者提供了一種可能的治療方法，對生活相關性干眼研究領域具有重大啟示。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s12276-024-01269-0

來源：《實驗與分子醫(yī)學》、《中國科學報》