日前,北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科丁士剛教授、張靜副教授團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳香梅研究員、魏國(guó)超研究員聯(lián)合在Gut Microbes(《腸道微生物》IF:12.2)雜志上在線發(fā)表題為《AUF1介導(dǎo)的自噬溶酶體降解抑制有助于CagA穩(wěn)定性和幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)的炎癥》(“AUF1-mediated inhibition of autophagic lysosomal degradation contributes to CagA stability and Helicobacter pylori-induced inflammation”)的研究論文。研究首次提出RNA結(jié)合蛋白AUF1通過(guò)抑制溶酶體組織蛋白酶D(CTSD)的表達(dá)來(lái)抑制CagA的自噬降解,并促進(jìn)積累在細(xì)胞內(nèi)的CagA進(jìn)入外泌體進(jìn)而引發(fā)胞外炎癥的新機(jī)制,表明AUF1是CagA的一種新的宿主正向調(diào)控因子。

北大第三醫(yī)院丁士剛團(tuán)隊(duì)在Gut Microbes發(fā)表最新成果,揭示幽門(mén)螺桿菌相關(guān)胃炎致病新機(jī)制-肽度TIMEDOO

論文截圖

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是一種定植于胃上皮的致病菌,可引發(fā)慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生、不典型增生和胃癌等胃黏膜疾病。幽門(mén)螺桿菌相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制涉及宿主因素與細(xì)菌毒力因子的復(fù)雜相互作用。作為幽門(mén)螺桿菌的關(guān)鍵毒力因子,CagA通過(guò)IV型分泌系統(tǒng)直接注射到胃上皮細(xì)胞中發(fā)揮致炎作用,與此同時(shí),宿主細(xì)胞通過(guò)自噬途徑將其降解。闡明幽門(mén)螺桿菌如何抵抗宿主自噬對(duì)CagA的降解機(jī)制,將為幽門(mén)螺桿菌相關(guān)胃病的新藥物研發(fā)提供潛在靶標(biāo)。

本研究首先發(fā)現(xiàn),幽門(mén)螺桿菌通過(guò)上調(diào)AUF1表達(dá)抑制胃上皮細(xì)胞的自噬過(guò)程。進(jìn)一步的研究表明,AUF1并不影響自噬的啟動(dòng),而是阻礙了自噬中的溶酶體降解過(guò)程。在幽門(mén)螺桿菌感染的胃上皮細(xì)胞中,上調(diào)的AUF1通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)CagA的自噬溶酶體降解來(lái)穩(wěn)定CagA蛋白水平。敲低AUF1促進(jìn)了CagA降解,而這一作用可以被溶酶體抑制劑BafA1和CQ逆轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)錄組分析顯示,敲低AUF1后,感染幽門(mén)螺桿菌的胃上皮細(xì)胞中多種溶酶體相關(guān)水解酶基因的表達(dá)顯著上調(diào),特別是CTSD的表達(dá)明顯增加。機(jī)制上,AUF1與CTSD mRNA的3’UTR區(qū)域結(jié)合,AUF1的敲低增強(qiáng)了CTSD mRNA的穩(wěn)定性。AUF1介導(dǎo)的CTSD表達(dá)下調(diào)有助于CagA的穩(wěn)定,導(dǎo)致外泌體中CagA水平升高,從而促進(jìn)細(xì)胞外炎癥。在胃炎患者胃粘膜樣本中,AUF1高表達(dá)及胞質(zhì)易位與幽門(mén)螺桿菌相關(guān)胃炎患者的炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān),而CagA是AUF1易位進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的必要條件。

北大第三醫(yī)院丁士剛團(tuán)隊(duì)在Gut Microbes發(fā)表最新成果,揭示幽門(mén)螺桿菌相關(guān)胃炎致病新機(jī)制-肽度TIMEDOO

幽門(mén)螺桿菌感染過(guò)程中AUF1的作用示意圖。幽門(mén)螺桿菌CagA上調(diào)AUF1的表達(dá),促進(jìn)其向細(xì)胞質(zhì)的易位。同時(shí),AUF1通過(guò)抑制CTSD的表達(dá)抑制CagA的自噬降解;細(xì)胞內(nèi)的積累CagA從而被外泌出去,促進(jìn)胞外炎癥

綜上所述,幽門(mén)螺桿菌CagA能夠上調(diào)AUF1的表達(dá)并促進(jìn)其向細(xì)胞質(zhì)分布。同時(shí),AUF1通過(guò)抑制CTSD表達(dá)抑制CagA的自噬降解,而在細(xì)胞內(nèi)積累的CagA可通過(guò)外泌體途徑外泌,從而促進(jìn)細(xì)胞外炎癥。該研究揭示了幽門(mén)螺桿菌關(guān)鍵毒力因子CagA與宿主AUF1蛋白之間的相互作用在幽門(mén)螺桿菌致病機(jī)制中的重要作用,AUF1表達(dá)失調(diào)可能增加幽門(mén)螺桿菌相關(guān)胃炎的風(fēng)險(xiǎn)。

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科博士生鄭惠玲、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教師張婷為論文的共同第一作者,丁士剛、陳香梅、張靜、魏國(guó)超為論文的通訊作者,該研究受國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助。

來(lái)源: 北大第三醫(yī)院