結(jié)直腸癌是導(dǎo)致全球癌癥患者死亡的“元兇”之一。早期發(fā)現(xiàn)與診斷結(jié)直腸癌，對提高患者生存率至關(guān)重要。然而，傳統(tǒng)的結(jié)腸鏡檢查方法因其侵入性和高昂成本，難以在大規(guī)模篩查中廣泛應(yīng)用。

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫楊教授、繆應(yīng)雷副院長團(tuán)隊，近期攜手香港中文大學(xué)于君教授、南京醫(yī)科大學(xué)沈洪兵院士團(tuán)隊及上海百趣代謝組學(xué)技術(shù)研究中心杜杰研究員團(tuán)隊，揭示了腺瘤發(fā)生到結(jié)直腸癌發(fā)展過程中的關(guān)鍵代謝物及早期診斷生物標(biāo)記物，為結(jié)直腸癌的預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和治療提供了全新視角和科學(xué)依據(jù)。這一研究成果，以封面文章發(fā)表在國際期刊《腫瘤細(xì)胞》上。

大規(guī)模篩查呼喚無創(chuàng)便捷診療手段

腺瘤通常是腺上皮發(fā)生的一種良性包塊。

“從長在結(jié)腸、直腸上長出腺瘤，進(jìn)展到結(jié)直腸癌，其實是一個長期且復(fù)雜的過程?！闭撐牡谝蛔髡?、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院教授孫楊介紹，腺瘤作為良性腫瘤，可能經(jīng)過數(shù)年甚至十年以上逐漸發(fā)展。在此過程中，腺瘤細(xì)胞發(fā)生異型增生，逐漸導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)和功能異常。

而結(jié)直腸癌的病程，涉及遺傳、環(huán)境、微生物及代謝等多個層面的相互作用，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且多變。

傳統(tǒng)上，結(jié)腸鏡檢查是目前人們認(rèn)知中結(jié)直腸癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。這種檢查雖然準(zhǔn)確率高，但成本高、侵入性強(qiáng)，不利于在大規(guī)模篩查中應(yīng)用。因此，尋找無創(chuàng)、便捷、高效的早期診斷手段，一直是結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域的熱點和難點。

長期從事腸道微生態(tài)學(xué)和腸道疾病臨床研究的孫楊、繆應(yīng)雷團(tuán)隊，經(jīng)過多年探索，將目光鎖定在一個“新工具”上。

20世紀(jì)90年代中期發(fā)展起來的代謝組學(xué)，是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后新近發(fā)展起來的一門學(xué)科，通過對細(xì)菌代謝產(chǎn)物的深入研究，可以判斷機(jī)體是否處于正常狀態(tài)。近年來，代謝組學(xué)在疾病診斷、預(yù)后評估及藥物研發(fā)等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。

“此項研究中，我們基于代謝組學(xué)技術(shù)，通過大規(guī)模隊列樣本的收集與分析，就是想摸清楚結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中，細(xì)菌代謝物的變化規(guī)律及其功能意義。”孫楊說，研究團(tuán)隊將關(guān)注點放在血漿和糞便這兩種易于獲取的樣本，以期發(fā)現(xiàn)反映結(jié)直腸癌早期病變的生物標(biāo)記物。

在樣本收集與分組環(huán)節(jié)，研究團(tuán)隊精心設(shè)計了包含四個獨立隊列的樣本收集方案，共收集了來自1251名參與者的血液和糞便樣本，其中包括422例結(jié)直腸癌患者、399例結(jié)直腸腺瘤患者以及430名健康對照者?！斑@些樣本不僅涵蓋了疾病的不同階段，還確保了結(jié)果的廣泛適用性和可靠性?！闭撐耐ㄓ嵶髡呖姂?yīng)雷說。

代謝組學(xué)流程圖

探索功能驗證機(jī)制，創(chuàng)新構(gòu)建診斷模型

代謝組學(xué)的研究方法中，一種方法稱作代謝物指紋分析，通過比較不同血樣中各自的代謝產(chǎn)物以確定其中所有的代謝產(chǎn)物，來了解識別不同化合物的特征；另一種方法是代謝輪廓分析，研究人員假定了一條特定的代謝途徑，好做更深入的研究。

“我們利用先進(jìn)的代謝組學(xué)技術(shù)，整合了血漿和糞便的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，利用大規(guī)模非靶向或靶向代謝組學(xué)分析，從多個獨立中心收集了包含健康人群、結(jié)直腸腺瘤患者和結(jié)直腸癌患者的血漿和糞便樣本?！笨姂?yīng)雷介紹，通過與健康對照組的比對和對全樣本的深入分析，他們捕捉到油酸和別膽酸這兩種關(guān)鍵代謝物的蹤跡，并發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌病程進(jìn)展中，它們似乎分別扮演著一邪一正的角色。

“我們發(fā)現(xiàn)油酸在結(jié)直腸癌中顯著富集，而別膽酸則呈現(xiàn)消耗趨勢，這是一個值得特別關(guān)注的現(xiàn)象?！睂O楊說。為進(jìn)一步驗證這些代謝物的功能意義，研究團(tuán)隊展開了體內(nèi)實驗和細(xì)胞系驗證，進(jìn)一步闡釋了這些代謝物的功能。研究團(tuán)隊在結(jié)直腸癌細(xì)胞系、患者來源的類器官以及小鼠模型中進(jìn)行了深入的功能實驗。

“結(jié)果表明，油酸通過與特定的受體結(jié)合，激活相關(guān)信號通路，可促進(jìn)腫瘤生長。”繆應(yīng)雷解釋說，而別膽酸則通過與另一受體結(jié)合，則抑制了對應(yīng)的信號通路，從而抑制腫瘤生長。“這一發(fā)現(xiàn)，不僅揭示了代謝物在結(jié)直腸癌進(jìn)展中的具體作用機(jī)制，也為后續(xù)的早期診斷標(biāo)志物研發(fā)提供了重要靶點?！?/p>

基于已鑒定出的差異血漿代謝物，研究團(tuán)隊利用LASSO算法、隨機(jī)森林和邏輯回歸等多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，構(gòu)建了用于結(jié)直腸癌早期診斷的分類模型。通過比較不同模型的數(shù)值，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在區(qū)分結(jié)直腸癌與健康受試者方面，血漿代謝物組表現(xiàn)出更高的診斷性能。

“這些新發(fā)現(xiàn)，不僅刷新了人們對結(jié)直腸癌代謝機(jī)制的認(rèn)識，也為結(jié)直腸癌的早期診斷、預(yù)防和治療提供了創(chuàng)新策略?！蔽恼峦ㄓ嵶髡哂诰f，將來不用做結(jié)腸鏡檢查，只需采一管血樣，就可作出準(zhǔn)確的初篩。

本項研究工作流程示意圖

無創(chuàng)診斷推動精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展

我們知道，早期的結(jié)直腸癌，如未能及時發(fā)現(xiàn)和治療，腫瘤可能進(jìn)一步擴(kuò)散到肝臟、肺部等遠(yuǎn)處器官，形成晚期結(jié)直腸癌。因此，了解腺瘤到結(jié)直腸癌的進(jìn)展過程和原理，對于預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌變得格外現(xiàn)實、格外重要。

“與傳統(tǒng)的結(jié)腸鏡篩查不同，這項新的研究，通過整合血漿和糞便代謝組學(xué)，首次全面揭示了腺瘤-結(jié)直腸癌進(jìn)展過程中的代謝物變化規(guī)律及其功能意義?！笨姂?yīng)雷說，特別是油酸和別膽酸這兩種關(guān)鍵代謝物的發(fā)現(xiàn)，為解析結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角和線索。

記者了解到，通過三方獨立驗證隊列的確認(rèn)，研究團(tuán)隊所建立的包含17個血漿代謝物生物標(biāo)記物的診斷模型，具有成本低、操作簡便、患者接受度高等優(yōu)點，能為結(jié)直腸癌的無創(chuàng)、便捷、高效的早期診斷提供有力支持。

“針對油酸等促癌代謝物的干預(yù)措施，可能有助于抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展；而別膽酸等抗腫瘤代謝物的進(jìn)一步研究和開發(fā)，則可為結(jié)直腸癌的治療提供新的候選藥物?！蔽恼鹿餐谝蛔髡?，香港中文大學(xué)深圳研究院教授張翔進(jìn)一步解釋說，這些代謝物作用機(jī)制的揭示，為結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療策略創(chuàng)新提供了新的思路和靶點，不但為疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療贏得寶貴時間，還有望在未來顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率。

“隨著代謝組學(xué)研究的不斷深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，基于代謝物的精準(zhǔn)醫(yī)療策略正逐漸成為現(xiàn)實?！睂O楊表示，未來，這些研究成果有望推動結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，為患者帶來更加個性化和有效的治療方案。

來源：科技日報