女性患阿爾茨海默病的風(fēng)險是男性的兩倍，這一長期被忽視的現(xiàn)象，正逐漸成為神經(jīng)科學(xué)研究的焦點。

過去人們普遍認(rèn)為，這種差異是因為女性壽命更長，從而有更多時間發(fā)展出阿爾茨海默病。但研究人員表示，這一解釋遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以說明兩性之間如此巨大的發(fā)病率差異。

近期，多項研究開始將注意力集中在兩個顯著的性別生物學(xué)差異上：性染色體和更年期激素變化。

X染色體：女性的“基因劑量”或影響大腦功能

女性擁有兩條X染色體，而男性為X和Y。哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)研究員Anna Bonkhoff指出，X染色體富含與免疫系統(tǒng)、大腦結(jié)構(gòu)和阿爾茨海默病相關(guān)的基因，而Y染色體在進(jìn)化過程中已喪失大量基因。盡管女性體內(nèi)一條X染色體在胚胎早期會被“沉默”，但這種沉默并不完全，仍有部分基因處于活躍狀態(tài)。

這意味著，女性可能在某些關(guān)鍵基因的表達(dá)水平上略高于男性，從而影響其大腦免疫調(diào)控和認(rèn)知功能。Bonkhoff在發(fā)表于《Science Advances》的綜述文章中指出：“在大腦結(jié)構(gòu)、免疫調(diào)節(jié)等方面，X染色體上包含大量關(guān)鍵基因，女性在某些基因劑量上的優(yōu)勢可能與阿爾茨海默病風(fēng)險上升有關(guān)?！?/p>

更年期與激素斷崖：雌激素的消退或為風(fēng)險高發(fā)期

除了染色體差異，激素變化也是另一關(guān)鍵變量。女性在40歲中期至50歲中期經(jīng)歷更年期，卵巢逐漸停止分泌雌激素和孕激素。這些激素雖然以調(diào)控生殖系統(tǒng)著稱，但近年來越來越多的研究顯示，雌激素在大腦健康中也扮演重要角色。

哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)副教授Rachel Buckley領(lǐng)導(dǎo)的一項研究顯示，70歲后仍接受激素替代治療（HRT）的女性，其大腦中與阿爾茨海默病密切相關(guān)的“Tau蛋白”顯著積聚，認(rèn)知能力也明顯下降。

這項研究支持“激素治療時機(jī)理論”（timing hypothesis），即激素替代治療應(yīng)限于緩解更年期癥狀的階段，而非持續(xù)到老年期。該理論也為早年間“雌激素對認(rèn)知保護(hù)有益”的觀點與后續(xù)研究中“激素治療導(dǎo)致認(rèn)知下降”的矛盾提供了合理解釋。

疾病性別差異背后隱藏的線索

Bonkhoff指出，幾乎所有的神經(jīng)系統(tǒng)疾病都存在明顯的性別差異。多發(fā)性硬化、偏頭痛等疾病更常見于女性，而帕金森病、腦腫瘤和癲癇則更常見于男性。這種分布提示，性別相關(guān)的生理機(jī)制可能深刻影響大腦發(fā)病風(fēng)險和疾病進(jìn)展。

她強(qiáng)調(diào)：“從流行病學(xué)角度看，不同性別在各類神經(jīng)疾病中的患病率顯著不同，這強(qiáng)烈暗示我們必須深入理解其中的生物學(xué)根源?！?/p>

研究仍有空白，未來或可個體化干預(yù)

盡管Buckley的研究揭示了激素與Tau蛋白堆積的潛在聯(lián)系，但她也指出，目前的數(shù)據(jù)庫尚缺乏許多關(guān)鍵信息——如女性的生育史、激素治療的具體起始時間、療程長度等。

為了填補(bǔ)這些空白，Buckley計劃開展一項全新的前瞻性研究，系統(tǒng)采集包括血液變化、大腦結(jié)構(gòu)變化與認(rèn)知表現(xiàn)在內(nèi)的完整數(shù)據(jù)，以便更深入地理解女性在更年期后的大腦變化軌跡。

她表示：“我們過去大多依賴現(xiàn)成數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，這種方式固然高效，但在研究精度上有所限制。下一步，我們希望能設(shè)計一套完整的研究框架，來揭示更年期時間點、激素水平與阿爾茨海默風(fēng)險之間的真正關(guān)聯(lián)?！?/p>

探索性別差異，或為個體化治療開路

盡管阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制仍未被完全解開，但Bonkhoff和Buckley一致認(rèn)為，深入研究生物性別差異有望為該疾病帶來治療和預(yù)防的新思路。

“理解性別差異，不僅是探索病因的一部分，也可能為臨床提供個體化治療的切入點?！盉onkhoff表示，“未來我們也許能根據(jù)性別、生理特征制定更精準(zhǔn)的干預(yù)策略。這，正是醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的最終目標(biāo)。”

參考文獻(xiàn)：Anna K. Bonkhoff et al, Sex differences in age-associated neurological diseases—A roadmap for reliable and high-yield research,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.adt9243

編輯：王洪

排版：李麗